Chorea Huntington – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Chorea Huntington ist eine autosomal-dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung, die durch Mutationen im HTT-Gen verursacht wird. Nur 5–10 % der Fälle beruhen auf einer Spontanmutation, während die Mehrheit der Patienten die Erkrankung von einem betroffenen Elternteil erbt. Die Krankheit wird durch eine abnormale Wiederholung des Basentripletts CAG (Cytosin-Adenin-Guanin) innerhalb des HTT-Gens verursacht, das für das Huntingtin-Protein kodiert.

Genetischer Mechanismus

Im Normalfall enthält das HTT-Gen eine bestimmte Anzahl von CAG-Wiederholungen. Bei gesunden Menschen variiert diese Anzahl zwischen 10 und 35 Wiederholungen. Bei Patienten mit Chorea Huntington liegt eine pathologische Verlängerung der CAG-Wiederholungen (mehr als 36 Wiederholungen) vor. Je mehr CAG-Wiederholungen vorhanden sind, desto früher tritt die Erkrankung auf und desto schwerer ist der Verlauf.

Abnormales Huntingtin-Protein

Das durch die Mutation produzierte mutierte Huntingtin-Protein ist in seiner Funktion stark beeinträchtigt. Die übermäßige Wiederholung des CAG-Tripletts führt zu einer Verlängerung des Glutaminanteils im Protein, was die Struktur und Funktion des Proteins verändert. Das abnormale Protein neigt dazu, sich innerhalb der Nervenzellen zu aggregieren, was zur Störung zahlreicher zellulärer Prozesse führt, einschließlich der Proteinabbausysteme, der mitochondrialen Funktion und der synaptischen Übertragung.

Neurodegeneration

Das mutierte Huntingtin-Protein führt insbesondere im Striatum (Teil der Basalganglien, die zum Großhirn gehören) und in der Großhirnrinde zu einem Absterben von Nervenzellen. Diese Regionen sind maßgeblich an der Kontrolle von Bewegung, Stimmung und Kognition beteiligt. Der fortschreitende Verlust von Neuronen im Striatum führt zu den charakteristischen motorischen Symptomen von Chorea Huntington, wie unwillkürlichen Bewegungen (Chorea), sowie zu kognitiven und psychischen Beeinträchtigungen. Im fortgeschrittenen Stadium der Krankheit betrifft die Degeneration auch andere Teile des Gehirns.

Zusammenfassung

Chorea Huntington wird durch eine autosomal-dominante Mutation im HTT-Gen verursacht, die zu einer pathologischen Verlängerung des CAG-Basentripletts führt. Dies resultiert in der Produktion eines abnormalen Huntingtin-Proteins, welches die Funktion der Nervenzellen stört und zu ihrem Absterben führt. Die Erkrankung betrifft vor allem das Striatum und die Großhirnrinde, was zu motorischen, kognitiven und psychischen Symptomen führt.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Ursache durch ca. 36-250-maliger Wiederholung der aufeinanderfolgenden Nukleinbasen Cytosin, Adenin und Guanin innerhalb des HTT Gens. In der Normalbevölkerung wiederholt sich das CAG Basentriplett nur ca. 16-20 Mal. Es gilt: Je mehr Wiederholungen des besagten Basentripletts, desto früher kommt es zur Manifestation von Chorea Huntington.
• Ethnische Herkunft des Patienten – europäische Herkunft