Autismus – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die genaue Ursache von Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) bleibt in den meisten Fällen unklar. Derzeit fokussieren sich Untersuchungen auf genetische und metabolische Risikofaktoren, einschließlich des Oxytocin-Rezeptor-Gens (OXTR), das als ein möglicher Faktor für die soziale und emotionale Beeinträchtigung bei ASS gilt.

Dysbalance von Aminosäuren und Enzymstörungen

Eine weitere Hypothese zur Pathogenese von ASS betrifft eine Dysbalance zwischen den Aminosäuren (AS) insgesamt und den verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA, engl. Branched-Chain Amino Acids). In einer Studie wurden 31 Amine, einschließlich der 20 Aminosäuren, die zur Proteinsynthese verwendet werden, bei Patienten mit ASS untersucht. Dabei konnten drei spezifische Konstellationen von Aminosäuren identifiziert werden, die nahezu ausschließlich bei ASD-Patienten auftraten. Diese wurden als „ASD-assoziierte Aminosäure-Dysregulations-Metabotypen" (AADM) bezeichnet [22].

Diese Befunde passen zur Hypothese, dass Störungen des Enzyms BCKDK (branched chain ketoacid dehydrogenase kinase), welches am Abbau von BCAA beteiligt ist, eine Rolle bei der Entstehung von ASS spielen könnten. Zudem wurden niedrige BCAA-Konzentrationen auch mit komorbider geistiger Behinderung und Autismus in Verbindung gebracht [21].

Pränatales Östrogen als möglicher Trigger

Ein weiterer möglicher Faktor in der Pathogenese von ASS ist die Exposition gegenüber hohen pränatalen (vorgeburtlichen) Östrogenspiegeln. Eine Untersuchung von Fruchtwasserproben aus der dänischen Biobank zeigte, dass die pränatalen Östrogenspiegel bei Feten, die später Autismus entwickelten, signifikant höher waren als bei Feten, die keine autistischen Symptome zeigten. Dies deutet darauf hin, dass hohe Östrogenspiegel während der pränatalen Entwicklung einen Einfluss auf das Risiko für ASS haben könnten [26]. Pränatales Östrogen beeinflusst das Gehirnwachstum und könnte auch zur Maskulinisierung (Vermännlichung) des Gehirns beitragen, ein Effekt, der bei der Entstehung autistischer Merkmale eine Rolle spielen könnte.

Zusammenfassung

Die Pathogenese von Autismus ist komplex und involviert verschiedene genetische und metabolische Mechanismen. Genetische Faktoren, wie das OXTR, spielen ebenso eine Rolle wie Störungen im Aminosäurestoffwechsel und Enzymfunktionen, insbesondere in Bezug auf die BCAA. Zusätzlich könnte die Exposition gegenüber hohen pränatalen Östrogenspiegeln ein potenzieller Trigger für die Entstehung von ASS sein, da diese Hormone das Gehirnwachstum und die Entwicklung beeinflussen.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung durch Eltern, Großeltern (52,4 %) [3]
  • Bei Eltern, die bereits ein Kind mit einer Autismus-Spektrum-Störung (ASD) haben, liegt das Risiko für den Nachwuchs ebenfalls eine ASD zu ent­wickeln [18]
    • für weiblichen Nachwuchs bei
      • 4,2 %, wenn es sich um einen älteren Bruder mit ASD handelt
      • 12,9 %, wenn es sich um eine ältere Schwester mit ASD handelt
    • für männlichen Nachwuchs bei
      • 12,9 %, wenn es sich um einen älteren Bruder mit ASD handelt
      • 16,7 %, wenn es sich um eine ältere Schwester mit ASD handelt
  • Kreuzaggretation: Jüngere Geschwister von ADHS-Kindern hatten auch ein erhöhtes Risiko, an einer ASD zu erkranken (Odds Ratio 6,99; 3,42-14,27); jüngere Geschwister von ASD-Kindern erkrankten fast 4-fach häufiger an ADHS (OR 3,70; 1,67-8,21) [23]
  • Genetisches Risiko abhängig von Genpolymorphismen:
    • Gene/SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismus; engl.: single nucleotide polymorphism):
      • Gene: SLC25A12
      • SNP: rs4307059 in einer intergenischen Region [Autismus-Spektrum-Störungen (ASS)]
        • Allel-Konstellation: CT (1,19-fach)
        • Allel-Konstellation: TT (1,42-fach)
      • SNP: rs2056202 im Gen SLC25A12 [Autismus-Spektrum-Störungen (ASS)]
        • Allel-Konstellation: CT (0,8-fach)
        • Allel-Konstellation: TT (0,64-fach)
          
      • SNP: rs2292813 im Gen SLC25A12 [Autismus-Spektrum-Störungen (ASS)]
        • Allel-Konstellation: CT (0,75-fach)
        • Allel-Konstellation: TT (0,56-fach)
      • SNP: rs10513025 in einer intergenischen Region [Autismus-Spektrum-Störungen (ASS)]
        • Allel-Konstellation: CT (0,55-fach)
        • Allel-Konstellation: CC (> 0,55-fach)
  • Genetische Erkrankungen
    • Kanner-Syndrom ‒ Chromosom 7, 15 (unklarer Erbgang)
    • Asperger-Syndrom ‒ Chromosom 1, 3, 13 (unklarer Erbgang)
• Während der Schwangerschaft der Mutter
  • Cannabis-Konsum der Mutter (adjustierte Hazard Ratio von 1,51, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,17 bis 1,96) [28]
  • Rauchende Großmutter [16] – Risikoerhöhung von
    • 67 %, dass Enkelinnen typisch autistische Merk­male (eingeschränkte soziale Kommunikation oder repetitive Verhaltensweisen) entwickeln
    • > 50 %, dass Enkelinnen ein Asperger-Syndrom (Autismus-Spektrum-Störung, ASD) entwickeln
  • Infektionen der Mutter – Erreger des TORCH-Komplexes (Toxoplasma, „Other“, Röteln-Virus, Cytomegalie-Virus und Herpes simplex-Virus) (Risiko des Kindes auf einen Autismus um 79 % erhöht) [24]
  • Erhöhte Lithium-Konzentration im Trinkwasser [30]
• Lebensalter
  • Alter der Mutter zum Zeitpunkt der Zeugung – zunehmendes Alter der Mutter von 30 bis 34 Jahren bis zum höchsten Risiko bei Müttern mit einem Alter von über 40 Jahren [8, 9]
  • Alter des Vaters zum Zeitpunkt der Zeugung > 40 Jahre (5- bis 6-fach höheres Risiko für autistische Wesenszüge als Kinder von Vätern, die jünger als 30 Jahre waren [4, 5]
• Migrationsstatus der Eltern (konsensbasierte Aussage) [10]

Krankheitsbedingte Ursachen

Endokrine, Ernährungs- und Stoffwechselkrankheiten (E00-E90) 

• Diabetes mellitus Typ 1 [19]
• Diabetes mellitus Typ 2 (vor der Schwangerschaft) und Gestationsdiabetes mellitus (GDM), diagnostiziert in der 26. Schwangerschaftswoche [17]

Psyche – Nervensystem (F00-F99; G00-G99)

• Alkoholabusus der Mutter während der Schwangerschaft (ausgeschlossener Risikofaktor: dieser ist mit deutlichen kognitiven Einschränkungen, zahlreichen organischen Fehlbildungen und anderen Verhaltensauffälligkeiten beim Kind assoziiert; jedoch nicht mit Autismus-Spektrum-Störungen) [11]
• Frühkindlicher Hirnschaden
• Kleinhirnhypoplasie ‒ Unterentwicklung des Kleinhirns

Schwangerschaft, Geburt und Wochenbett (O00-O99) 

• Infektionen der Mutter während der Schwangerschaft – Erreger des TORCH-Komplexes (Toxoplasma, „Other“, Röteln-Virus, Cytomegalie-Virus und
  Herpes simplex-Virus) (Risiko des Kindes auf einen Autismus um 79 % erhöht) [24]

Labordiagnosen – Laborparameter, die als unabhängige Risikofaktoren gelten

• Eisenmangelanämie (Blutarmut durch Eisenmangel) vor der 31. Schwangerschaftswoche:  4,9 % der anämischen Mütter versus 3,5 % der gesunden Mütter (Odds-Ratio 1,44; 1,13-1,84) [27]

Medikamente, die die Mutter während der Schwangerschaft eingenommen hat:

• Antidepressiva?
  • Einnahme im zweiten und/oder dritten Trimenon (Schwangerschaftsdrittel); Zunahme um 87 % gegenüber Kindern ohne Exposition [7]
  • Eine Metaanalyse sowie zwei Registerstudien finden nach Einnahme von SSRI von Schwangeren keine Unterschiede für Autismus bei exponierten und nicht exponierten Geschwistern [13-15].  
• Misoprostol ‒ Wirkstoff, der bei Magengeschwüren eingesetzt wird
• Thalidomid ‒ Beruhigungs-/Schlafmittel, welches durch den sog. Contergan-Skandal bekannt wurde
• Valproinsäure/Valproat (Wirkstoff, der bei Epilepsie eingesetzt wird)  [6, 29]

Medikamente, die dem Kind in der frühen postnatalen Phase verabreicht wurden

• Paracetamol (Acetaminophen) – in der frühen postnatalen Phase ist das Risiko für eine PCM-induzierte Autismusspektrumstörung (ASS) am höchsten [31]
  Hinweis: Eine große epidemiologische Studie stellt dieses infrage [32].

Umweltbelastung – Intoxikationen (Vergiftungen)

• Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT) – Schwangere hatten deutlich höhere Konzentrationen von DDT und dessen wichtigsten Metaboliten Dichlorodiphenyl­trichloroethan p,p′-Dichlorodiphenyl-Ddichloroethylene (p,p′-DDE) im Blut [20]
• Feinstaub- und Stickstoffdioxidbelastung während der Schwangerschaft und im ersten Lebensjahr [2]
• Luftverschmutzung (Dieselpartikeln, Quecksilber sowie Blei, Nickel, Mangan und Methylenchloriden) [1]
• Pränatale (vogeburtliche) Belastung mit Pestiziden
  • polychlorierten Biphenyle (PCB) und Organochlorpestizide (OCP) [12]
    Hinweis: Polychlorierte Biphenyle gehören zu den endokrinen Disruptoren (Synonym: Xenohormone), die bereits in geringsten Mengen durch Veränderung des Hormonsystems die Gesundheit schädigen können.
    
  • Glyphosat (Odds-Ratio 1,16; 95-%-Konfidenzintervall 1,06 bis 1,27), Chlorpyrifos (Odds-Ratio 1,13; 1,05-1,23), Diazinon (Odds-Ratio 1,11; 1,01-1,21), Malathion (Odds-Ratio 1,11; 1,01-1,22), Avermectin (Odds-Ratio 1,12; 1,04-1,22) und Permethrin (Odds-Ratio  1,10; 1,01-1,20) [25]
    

Weiteres

• Rötel-Impfung in der Schwangerschaft (konsensbasierte Aussage) [10]

Literatur

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12. Lyall K et al.: Polychlorinated Biphenyl and Organochlorine Pesticide Concentrations in Maternal Mid-Pregnancy Serum Samples: Association with Autism Spectrum Disorder and Intellectual Disability. Environ Health Perspect; doi:10.1289/EHP277
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Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Autismus-Spektrum-Störungen im Kindes-, Jugend- und Erwachsenenalter Teil 1: Diagnostik (AWMF-Registernummer: 028-018), April 2016 Langfassung