Klimakterium/Wechseljahre (Menopause) – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

Verbesserung klimakterischer Beschwerden und soweit vorhanden Therapie einer Osteoporose (Knochenschwund).

Therapieempfehlungen

Eine therapeutische Hormonersatztherapie (HET) (engl. hormone replacement therapy, HRT) ist angezeigt bei [7, 8, 9]:

• mittelgradigen bis schweren klimakterischen Beschwerden
  • Frauen mit vasomotorischen Beschwerden (z. B. Hitzewallungen, Schweißausbrüche) soll eine HRT angeboten werden [S3-Leitlinie]
• urogenitaler oder vaginaler Atrophie/Scheidentrockenheit (s. u. Östriol) [Falls dieses die einzige Therapieindikation darstellt, sollte ausschließlich eine vaginale Östrogentherapie (Östrogen-Scheidentherapie) durchgeführt werden]

Voraussetzung für eine therapeutische Hormonersatztherapie ist, dass die Beschwerden von der Patientin als belastend angesehen werden, also eine klare Indikation besteht, und keine Kontraindikationen vorliegen:

• Nicht hysterektomierte Patientinnen (d. h. Patienten mit einer Gebärmutter) erhalten ggf. eine kombinierte Hormontherapie mit Östrogenen und Gestagenen (Kombinationstherapie), d. h. mindestens 10-, besser 14-tätige Gestagensanwendungen pro Behandlungsmonat. Der Gestagenzusatz dient der Protektion (Schutz) des Endometriums (Gebärmutterschleimhaut) vor dem stimulierenden Effekt des Östrogens (Prävention des Endometriumkarzinoms/Gebärmutterkrebs).
• Hysterektomierte Patientinnen erhalten ggf. eine Östrogentherapie (Östrogen-Monotherapie)

Eine präventive Hormonersatztherapie ist ggf. angezeigt bei [8, 9]:

• Urogenitaler Atrophie (Scheidentrockenheit)*
• Osteoporosegefährdung bei Frauen in der Postmenopause mit Unverträglichkeit bzw. Kontraindikationen (Gegenanzeigen) alternativer Therapieverfahren (gesicherte Indikation)
  Eine Hormonersatztherapie führt zu einer signifikanten Erniedrigung für das Risiko für Osteoporose-assoziierter Frakturen [S3-Leitlinie].
• Vorzeitiger Ovarialinsuffizienz/Unterfunktion der Eierstöcke (prämature Menopause/vorzeitige Wechseljahre, Zustand nach Ovarektomie/Eierstockentfernung)
• Brustkrebsrisiko: Eine Hormonersatztherapie (Östrogen-Gestagentherapie/Östrogentherapie) kann zu einer geringen oder keine Erhöhung des Brustkrebsrisikos führen [S3-Leitlinie]
• (Kolorektale Karzinome (Dickdarm- und Mastdarmkrebs): Eine Hormonersatztherapie kann das Risiko für kolorektale Karzinome senken. Daraus ergibt sich keine Indikation für einen präventiven Einsatz der Hormonersatztherapie.)
• Zur Prophylaxe eines Diabetes mellitus und eines metabolischen Syndroms
• (bei Myokardgefährdung/Herzmuskelgefährdung mit Beginn der Hormonersatztherapie kurz nach der Menopause bzw. unter 60 Jahren (sog. „Window of Opportunity“ s. u.))

*Bei asymptomatischer urogenitale Atrophie soll die Anwendung von Befeuchtung-, Gleitmitteln allein oder zusammen mit einer vaginalen Östrogentherapie angeboten werden [S3-Leitlinie].

Beachte: Die US Preventive Services Task Force (USPSTF) weist in Bezug auf präventiven Nutzen darauf hin [21],

• dass es keine hinreichende dafür Evidenz gibt, dass die kombinierte oder die alleinige Östrogentherapie einen positiven Effekt auf das Risiko einer koronaren Herzkrankheit (KHK; Herzkranzgefäßerkrankung) hat.
• dass ist für die Östrogen/Gestagentherapie und für die Östrogen-Monotherapie keine überzeugenden Beweise gibt, dass diese das Frakturrisiko (Knochenbruchrisiko) reduzieren.
• dass es unter der Östrogen/Gestagentherapie ein erhöhtes Risiko für invasive Mammakarzinom (Brustkrebs) ergibt. Dagegen gibt es eine ausreichende Evidenz für die Östrogen-Monotherapie für einen leichten Nutzen in Form eines reduzierten Risikos, an einem invasiven Mammakarzinom zu erkranken oder zu sterben.
• dass das Diabetesrisiko bei beiden Therapieformen etwas reduziert ist.
• dass das Demenzrisiko bei einer kombinierten Therapie erhöht ist; bei Frauen mit Östrogenmonotherapie allerdings nicht.
• dass das Kolonkarzinomrisiko (Dickdarmkrebsrisiko) mit einer Östrogen/Gestagentherapie vermindert ist.
• dass das Risiko für Apoplex (Schlaganfall), Erkrankung der Harnblase, Harninkontinenz (Blasenschwäche) und venöser Thromboembolie (VTE; Blutgerinnsel (Thrombus), das sich von der Wand eines Blutgefäßes ablöst und wird innerhalb der Blutbahn weitertransportiert) erhöht ist bzw. die kombinierte und die alleinige Östrogentherapie einen moderaten Schaden bewirkt.

Prämature Ovarialinsuffizienz (POI)

Frauen mit POI sollten über die Wichtigkeit einer hormonellen Behandlung mit einer Hormonersatztherapie (HRT) oder kombinierten oralen Kontrazeptiva (OC) zu mindestens bis zu bis zum natürlichen Menopausealter aufgeklärt werden, sofern keine Kontraindikation gegen eine HRT oder kombinierte OC vorliegen [S3-Leitlinie].

Kontraindikationen (Gegenanzeigen) einer Hormonersatztherapie

• Mammakarzinom/Brustkrebs (auch Zustand nach)
  Eine Hormonersatztherapie kann das Risiko für ein Rezidiv (Wiederauftreten der Erkrankung) nach behandeltem Mammakarzinom steigern [ESC S3-Leitlinie].
• Endometriumkarzinom/Gebärmutterschleimhautkrebs (auch Zustand nach)
  Das Risiko einer Hormonersatztherapie nach behandeltem Endometriumkarzinom ist nicht ausreichend untersucht [S3-Leitlinie].
• Endometriumhyperplasie (umschriebene oder generalisierte Volumenzunahme (Hyperplasie) der Gebärmutterschleimhaut)
• Frühere idiopathische und akute venöse und arterielle Thromboembolien (ischämische Hirninsulte/Schlaganfall, Myokardinfarkt/Herzinfarkt)
• Lebererkrankungen, solange die relevanten Leberenzyme erhöht sind
• Thrombophilie (bekannte oder vermutete)
• Kardiovaskuläre Erkrankungen (zum Beispiel arterielle instabile Hypertonie)
• Diabetes mellitus mit Angiopathie
• Ungeklärte vaginale Blutungen (Blutungen aus der Scheide)

Relative Kontraindikationen

• Arterielle Hypertonie (Bluthochdruck) 
• Hochgradiger Diabetes mellitus Typ 2
• Symptomatische Cholelithiasis (Gallensteine)
• Schwere Dyslipidämie/Fettstoffwechselstörung – Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie (Gefäßbeteiligung)

Weitere Hinweise

• Die Überprüfung der Indikation zur Hormonersatztherapie (HRT) sollte drei Monate nach Einleitung der Therapie und danach mindestens jährlich erfolgen.
• Für Risikopatienten (z. B. Patientinnen mit einer arteriellen Hypertonie/Bluthochdruck; milde Dyslipidämie/Fettstoffwechselstörung; Gallenwegerkrankungen) ist eine transdermale Östrogengabe bis zu einer maximalen Tagesdosis von 50 µg vorzuziehen.
• Bei Vorliegen von Kontraindikationen einer HRT können nicht hormonelle Alternativen eingesetzt werden.
• Frauen sollen vor Beginn der Behandlung darauf hingewiesen werden, dass nach dem Absetzen der Hormonersatztherapie vasomotorische Beschwerden (z. B. Hitzewallungen, Schweißausbrüche) wieder auftreten können.

Aktueller Erkenntnisstand 

Die nachfolgend dargestellten Ergebnisse bekannter Studien geben Anlass dazu, dass stets eine individuelle Risiko-Nutzen-Analyse durch Ihren Arzt – gemeinsam mit dem Patienten – erfolgen muss:
Am 17. Juli 2002 veröffentlichte das amerikanische Ärzteblatt eine Studie über die Auswirkungen einer langfristigen Behandlung postmenopausaler Frauen mit Östrogen/Gestagen-Präparaten. Diese Studie – genannt die „Women’s Health Initiative“ (WHI) – musste vorzeitig abgebrochen werden, weil sich schon bei der Zwischenauswertung der bis dahin gesammelten Daten eine signifikant erhöhte Rate für das Mammakarzinom (Brustkrebs), die Koronare Herzkrankheit (KHK), den Apoplex (Schlaganfall) und Thrombosen/Lungenembolien gegenüber der Placebogruppe ergab [1]. Diese Ergebnisse wurden von der britischen „One Million Women Study“ hinsichtlich des Mammakarzinomrisikos bestätigt. Das Erkrankungs- und Mortalitätsrisiko ("Sterblichkeitsrisiko") war sogar noch höher als in der amerikanischen Studie, wie eine Auswertung im Lancet ergab [2].

Die "Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer" weist darauf hin, dass bei Anwendung einer Hormonersatztherapie (Hormone Replacement Therapy, HRT) über mehr als fünf Jahre das Risiko für ein Mammakarzinom nach Absetzen noch zehn Jahre oder länger erhöht sein kann [20].

Die Womeńs Health Initiative (WHI)-Studie und die One Million Women Study zeigten jedoch auch, dass die Hormonersatztherapie zu einer Reduktion von Schenkelhalsfrakturen – 10 Frakturen (Knochenbrüche) gegenüber 15 Frakturen in der Gruppe der unbehandelten Patientinnen, führte.

Die U. S. Preventive Services Task Force kommt im Jahr 2005 zu folgendem Schluss: Trotz der positiven Effekte einer entsprechenden Hormonersatztherapie auf die Knochendichte mit einem reduzierten Frakturrisiko (Knochenbruchrisiko) und dem verringerten Risiko, ein Kolonkarzinom (Dickdarmkrebs) zu entwickeln, überwiegen die Risiken wie das erhöhte Mammakarzinomrisiko sowie venöse Thromboembolien (VTE), Apoplex (Schlaganfall), Cholezystitis (Gallenblasenentzündung), Demenz und möglicherweise Koronare Herzkrankheit (KHK; Herzkranzgefäßerkrankung) [3].

Nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft [7,8, 9] besteht unter Hormonersatztherapie (HET, HT; engl. hormone replacement therapy / HRT) nur eine leichte Risikoerhöhung für kardiovaskuläre Ereignisse wie die koronare Herzkrankheit (KHK). Entscheidend dabei ist, wann nach der Menopause die Hormonsubstitution begonnen wurde (sog. „Window of Opportunity“). Das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen und Todesfälle sinkt, wenn der Therapiebeginn kurz nach der Menopause oder vor dem 60. Lebensjahr ist. Waren die Frauen älter als 60 Jahre, profitierten sie von der Hormonersatztherapie nicht mehr.

Des Weiteren gilt:

• Das Risiko für einen zerebralen Insult (Schlaganfall) sowie für venöse Thromboembolien (hier vor allem im ersten Anwendungsjahr) ist erhöht. Dies scheint nicht für die transdermale ("durch die Haut") Applikation von Östrogen zuzutreffen [9].
• Das Risiko für eine Cholelithiasis (Gallensteine) ist bereits in der Initialphase erhöht, besonders bei übergewichtigen Frauen und nach vorangegangenen Gallenwegerkrankungen [7, 8, 9] das Gallenblasenkarzinomrisiko ist nicht erhöht [9].
• Das Risiko für die Entwicklung einer vaskulären ("gefäßbedingte") Demenz ist bei Frauen erhöht, bei denen eine Kombinationstherapie über das 65 Lebensjahr hinaus erfolgt [7, 8, 9].
• Das Risiko an Morbus Alzheimer zu erkranken reduziert sich signifikant bei Frauen mit frühzeitigem Beginn der Hormonersatztherapie (innerhalb von fünf Jahren nach Einsetzen der Menopause) und einer Dauer > 10 Jahre [9]. Diese langfristigen Annahmen widersprechen allerdings den allgemeinen therapeutischen Gepflogenheiten, so niedrig wie möglich, so kurz wie nötig.
  Eine finnische Fall-Kontroll-Studie, in der finnische Frauen untersucht wurden, die nach den Wechseljahren Hormonpräparate einnahmen, zeigte ein erhöhtes Risiko, später an einem Morbus Alzheimer zu erkranken. Dabei scheint die vaginale Applikation unbedenklich zu sein:
  Anwenderinnen von Östrogen-Monopräparaten zeigten eine Odds-Ratio von 1,09, die mit einem 95-%-Konfidenz­intervall von 1,05 bis 1,14 signifikant war; für Frauen, die Östrogen-Gestagen-Kombinationen verwendet hatten, betrug die Odds-Ratio 1,17 (1,13 bis 1,21); damit ist das absolute Risiko minimal [19].
• Malignome mit erhöhtem Erkrankungsrisiko:
  
  • Mammakarzinom/Brustkrebs (vor allem bei der Kombinationstherapie (Östrogen-Gestagen-Therapie), weniger bei der isolierten Östrogentherapie; die Risikoerhöhung zeigte sich bei der Östrogen-Gestagen-Therapie ab einer Anwenderzeit von mehr als fünf Jahren; eine Analyse der WHI-Daten (Womeńs Health Initiative) zeigte bei frühem postmenopausalen Einsatz auch bei unter fünfjähriger Behandlungsdauer eine Steigerung der Brustkrebsrate, bei einer Östrogentherapie war das mittlere Risiko nach einer mittleren Anwendungszeit von 5,9 Jahren erniedrigt: Bei der Diskussion um das Mammakarzinomrisiko ist zu berücksichtigen, dass die Hormonapplikation nicht für die Entstehung des Mammakarzinoms verantwortlich ist d. h. nicht onkogen wirkt, sondern lediglich das Wachstum hormonrezeptorpositiver Karzinome beschleunigt. Nach einer Einnahmezeit von mehr als fünf Jahren nimmt das Brustkrebsrisiko um weniger als 0,1 % pro Jahr (< 1,0 pro 1.000 Frauen pro Einnahmejahr) zu. Die Risikozunahme ist allerdings niedriger als die durch regelmäßigen Alkoholgenuss und Übergewicht [9]. Fazit: Bei einer kombinierten Hormonersatztherapie, die länger als fünf Jahre angewendet wird, muss eine sorgfältige Nutzen-Risikoabwägung erfolgen.
  • Endometriumkarzinom/Gebärmutterschleimhautkrebs (bei nicht-hysterektomierten postmenopausalen Frauen (Frauen in der Postmenopause mit einer Gebärmutter) besteht unter Östrogenmonotherapie nach 3 Jahren Einnahmedauer bereits ein 5-faches, nach 10 Jahren ein 10-faches Erkrankungsrisiko [7]. Die gleichzeitige Applikation eines Gestagens in einer Transformationsdosis (Umwandlungsdosis) für das Endometrium (Gebärmutterschleimhaut) von mindestens zwölf Tagen im Anwendungsmonat oder kontinuierlich ist deshalb obligat. Möglich ist auch die Einlage einer Levonorgestrel-Spirale (Off-Label-Use) [8, 9]. Wird Progesteron angewendet, so muss dies vaginal ("über die Scheide") appliziert (zuführt) werden, da die orale bzw. transdermale ("durch die Haut") Applikation für die Transformation des Endometriums nicht ausreichend zu sein scheint [9])
  • Ovarialkarzinom/Eierstockkrebs (Die Studienlage ist unklar. Wenn überhaupt ein Risiko besteht, so wird es derzeit als selten bis sehr selten eingestuft. Es wird allerdings empfohlen, bei Vorliegen einer familiären Disposition auf das mögliche Risiko hinzuweisen [9])
  Malignome mit wahrscheinlich verringertem Erkrankungsrisiko:
  
  • Kolon- und Rektumkarzinome (Dick- und Mastdarmkrebs) werden wahrscheinlich gesenkt. Dazu müssen weitere Studien folgen (7, 8, 9).

Weiterhin gilt, dass eine Hormonersatztherapie (HT) nicht erfolgen darf, wenn die Patientin zuvor an einem hormonabhängigen Malignom erkrankt war [7, 8, 9].

Publikationen in renommierten Journalen wie Science [4] lassen allerdings den Schluss zu, dass die individualisierte Hormontherapie nach wie vor ihre Bedeutung hat.

Die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, der Berufsverband der Frauenärzte und zahlreiche weitere Fachgesellschaften formulieren in einer aktualisierten Empfehlung: „Nach aktueller Datenlage ist zu erwarten, dass bei früher Substitution – im Alter unter ca. 60 Jahren – , unter Vermeidung langjähriger Östrogendefizite, für nicht mit speziellen Risikofaktoren oder Vorerkrankungen belastete Frauen der Nutzen einer indizierten Hormonersatzbehandlung (HRT) die Risiken meist überwiegt [8].

Inzwischen haben die Autoren der WHI-Studie im "New England Journal of Medicine" die Aussagefähigkeit ihrer eigenen Studie zurechtgerückt: Bei Frauen zwischen 50 und 59 Jahren, kann bei neben der nachhaltigen Beseitigung der Hormonmangel-Symptome auch eine geringere Zahl an Knochenbrüchen, eine Senkung der Erkrankungsrate an Diabetes und an Todesfällen allgemein festgestellt werden [11].

Eine Auswertung der Nachbeobachtungsstudie der Women's Health Initiative (WHI) zur Östrogen-Substitution in der Postmenopause konnte zeigen, dass der Anstieg von Mammakarzinom- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der 2002 und 2004 zum vorzeitigen Abbruch der beiden randomisierten Studien veranlasste, nicht langfristig das Mortalitätsrisiko (Sterberisiko) der Teilnehmerinnen erhöhte [13].

Die US Preventive Services Task Force (USPSTF) hat sich weiterhin gegen die Einnahme von Hormonpräparaten nach den Wechseljahren ausgesprochen, soweit der Zweck die Prävention von chronischen Erkrankungen ist [14].

Fazit
Eine Hormonersatztherapie sollte ausschließlich bei starken klimakterischen Beschwerden, bei Klimakterium praecox und bei urogenitaler oder vaginaler Atrophie (hier nur eine vaginale Östrogentherapie, vorzugsweise mit Östriol) angewendet werden. Grundsätzlich allerdings gilt:

• Die Hormonersatztherapie sollte nur so lange wie nötig und möglichst niedrig dosiert eingesetzt werden.
• Nach hormonabhängigen Tumorerkrankungen sollte keine Hormontherapie durchgeführt werden.  

Weitere Hinweise

• Eine finnische Registerstudie zeigte, dass Frauen, die vor dem 60. Lebensjahr eine therapeutische Hormonersatztherapie (HET) (engl. hormone replacement therapy / HRT) stoppten, innerhalb des ersten Jahres nach dem Absetzen ein erhöhtes Risiko für einen kardialen oder zerebrovaskulären Tod hatten
  Bei Frauen, die bei HRT-Stopp bereits über 60 Jahre alt waren, das Risiko für einen kardialen oder zerebrovaskulären Tod entweder erniedrigt oder unverändert gegenüber den Vergleichskollektiven [16, 17].
• Frauen, die eine Tibolon-Therapie begannen, zeigten ein um 52 % erhöhtes Risiko für kombinierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Hazard Ratio 1,52) im Vergleich zu Nicht-Anwenderinnen [23]: 
  • 46 % erhöhten Risiko für ischämische Herzkrankheiten (HR 1,46)
  • 97 % erhöhtem Risiko für Hirninfarkte (HR 1,97)
  • 94 % höherem Risiko für Myokardinfarkte (HR 1,94).
• Frauen, die eine Östrogen-Therapie begannen, zeigten ein 42 % erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien: Hazard Ratios zwischen 1,46 für die transdermale Kombination und 2 für die orale sequenzielle Östrogen-Kombinationstherapie [23]

Die Wirkungsweisen

Östrogene
Der Östrogen-Hormonmangel bedingt unter anderem, dass der Lipoprotein(a)-Spiegel in der Menopause bedeutend ansteigt. Grund des Anstiegs ist der Wegfall der Östrogene: Eine Östrogenersatztherapie bewirkt dosisabhängig eine Reduktion des Lipoprotein (a) um bis zu 20 % und des LDL-Cholesterins um 10 %, bei gleichzeitigem Anstieg des HDL-Cholesterins.
Als unerwünschte Nebenwirkung der Östrogen-Hormonersatztherapie bewirkt diese einen Anstieg der Triglyceride um bis zu 25 %!
Die oben beschriebenen Nebenwirkungen sind bei der transdermalen Therapie weniger ausgeprägt.
Das Tibolon hat östrogene, androgene und gestagene Eigenschaften.

Gestagene
Die Wirkungen der Gestagene auf den Lipidstoffwechsel und der Hämostase ("Blutstillung") stehen in einem Wechselspiel mit den Östrogenen:

Lipidstoffwechsel
Synthetische Gestagene reduzieren beispielsweise den HDL-Cholesterin-steigernden Effekt der Östrogene; androgenwirkende 19-Nortestosteron-Derivate heben diesen sogar auf beziehungsweise führen zu einer Senkung des HDL-Cholesterins.

Der Effekt der Hypertriglyzeridämie (Fettstoffwechselstörung mit erhöhten Triglyceriden) durch die Östrogene wird durch 19-Nortestosteron-Derivate aufgehoben.
Gestagene haben keinen Einfluss auf das LDL-Cholesterin.
Der positive Lipoprotein (a)-Effekt der Östrogene wird durch Gestagene nicht geschwächt und durch 19-Nortestosteron-Derivate sogar noch verstärkt.
Wirkungen des natürlichen Progesterons auf den Lipidstoffwechsel (Fettstoffwechsel) siehe unten unter "Kombinationspräparate".

Hämostase (Blutstillung)
Gestagene hemmen die Effekte der Östrogene auf Faktor VII, Pasminogenaktivator Inhibitor 1 /(PAI-1) und Fibrinogen.

Wirkstoffe (Hauptindikation)

Monopräparate

• 17ß-Östradiolester
• Mikronisiertes 17ß-Östradiolester
• Konjugiertes Östrogen
• Östriol 

Synthetische Estrogenmimetika

• Tibolon

Kombinationspräparate

• Estradiol + meist Medroxyprogesteronacetat
• Estradiol + natürliches Progesteron (z. B. Utrogest®)

Den Forderungen von M. Whitehead u. a. sollte stets Rechnung getragen werden: für die zuverlässige Vermeidung einer Endometriumhyperplasie ist eine 12-tägige Gestagenphase (z. B. als transdermale Therapie mit einem natürlichen Progesteron – Utrogest 0,5-1 g /die) notwendig: Das Risiko für ein Endometriumkarzinom (Gebärmutterschleimhautkrebs) sinkt bei Zusatz eines wirksamen Gestagens über zwölf Tage oder länger mit zunehmender Behandlungsdauer weiter ab.

Hormonfreie Arzneimittel 

Bestehen ausgeprägte vasomotorische ("die Bewegungen der Blutgefäße betreffend") klimakterische Beschwerden und ist die Lebensqualität deutlich eingeschränkt, so kommen bei Kontraindikationen (Gegenanzeigen) z. B. bei oder nach Mammakarzinom (Brustkrebs) und Ablehnung oben genannter Beeinflussungsmöglichkeiten folgende Arzneimittel als Therapieversuch infrage:

Antidepressiva aus der Gruppe der SSRI (selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer): Sie reduzieren in Kurzzeitstudien Hitzewallungen um 50-60 %. Vergleichende Studien zu Östrogenpräparaten fehlen, sodass keine Aussage zur relativen Effektivität hinsichtlich der Reduktion von Hitzewallungen gemacht werden kann.

Fezolinetant, 45 mg einmal täglich, ist für die Therapie bei moderaten bis schweren vasomotorischen Symptomen (VMS), die mit der Menopause assoziiert sind, zugelassen
Wirkung: oraler nicht-hormoneller Neurokinin-3-Rezeptorantagonist, der die Bindung an den NK3-Rezeptor blockiert und die neuronale Aktivität im thermoregulatorischen Zentrum des Gehirns (Hypothalamus) moduliert. Infolgedessen verringert sich die Anzahl und Intensität von Hitzewallungen und nächtlichen Schweißausbrüchen.
Nebenwirkungen: Die US Food and Drug Administration (FDA) warnt davor, dass Fezolinetant (Veozah) seltene, aber schwere Leberschäden verursachen kann [22].

Menopause nach Mammakarzinom

Die HABITS Studie ergab ein eindeutig ein höheres Risiko für ein Rezidiv, wenn Karzinompatientinnen weiter eine kombinierte Hormontherapie einnahmen [15].

Alternativ können in solchen Fällen Antidepressiva aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) eingesetzt werden. Diese Medikamente reduzieren Häufigkeit und Frequenz der Hitzewallungen deutlich. Am effektivsten scheinen die SSRI Paroxetin, Citalopram und Escitolapram sowie der selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) Venlafaxin zu sein [18].

Alternative Therapien 

Unter dem Gesichtspunkt der Reduktion von Hitzewallungen, Schweißausbrüchen und Schlafstörungen werden als Alternative zur Hormontherapie pflanzliche Präparate (Phytotherapie) viel diskutiert und häufig angewendet, entweder bei Ablehnung durch eine betroffene Frau oder bei Kontraindikationen (z. B. bei Mammakarzinom) bzw. aus Furcht vor unerwünschten Wirkungen (z. B. Thrombose, Embolie).

Bisher vorliegende relevante Metaanalysen und systematische Reviews haben zu den in den Leitlinien zur Hormontherapie im Kapitel „Alternative Therapie" wiedergegebenen Statements geführt:

• Isoflavonhaltige Nahrungsergänzungsmittel aus Soja und Rotklee oder eine phytoöstrogenreiche Ernährung vermindern Hitzewallungen nicht oder wenn überhaupt, dann nur marginal.
• Isoflavone können bei vasomotorischen Symptomen (z. B. Hitzewallungen, Schweißausbrüche) eingesetzt werden [S3-Leitlinie]
• Bei leichten Hitzewallungen und Schweißausbrüchen ist ein Therapieversuch mit Isoflavonen oder Cimicifuga möglich. Die Wirkung kann individuell nicht vorausgesagt werden. Bei starken vasomotorischen Beschwerden ist ein ausreichender therapeutischer Effekt nicht zu erwarten.
• Bei Vorliegen von Kontraindikationen (Gegenanzeigen) gegen hormonale Therapien und Therapienotwendigkeit kommen als individueller Therapieversuch SSRI (Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer = Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) und Gabapentin, ein Antiepileptikum, infrage. Beide Substanzen sind für diese Indikation allerdings derzeit nicht zugelassen. Notwendig ist daher eine medizinische Begründung auf Basis der Nutzen-Risiko-Abwägung und eine Aufklärung der Patientin über den Sachverhalt ("Off-Label-Use"; Verwendung außerhalb der Indikationsgebiete oder der Personengruppe, für die die Medikamente von den Arzneimittelbehörden zugelassen sind).
  Beachte: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs), Clonidin und Gabapentin sollen nicht routinemäßig als Mittel erster Wahl gegen vasomotorische Symptome angeboten werden [S3-Leitlinie].
• Für alle alternativen Therapien liegen heute keine ausreichenden Daten zur Langzeitsicherheit vor.

Pflanzliche Produkte (Phytotherapeutika) 

• Einige pflanzliche Wirkstoffe, welche z. B. in Frauenmantel, Melisse oder Mönchspfeffer enthalten sind, werden gegen allgemeine Wechseljahresbeschwerden eingesetzt. Ihre Wirkung ist eher schwach. Langzeitfolgen eines Hormonmangels lassen sich durch diese Heilpflanzen weder verhüten noch behandeln.
• Cimicifuga racemosa (Amerikanisches – hohes – staudiges Christophskraut, Frauenwurzel,  Klapperschlangenkraut, Nordamerikanische Schlangenwurzel, Schlangenkraut, Schwindsuchtwurzel, Silberkerze, traubenförmige Schwarzwurz, Traubensilberkerze, Wanzenkraut).
  
  Die Wurzelextrakte kommen gegen klimakterische Beschwerden zur Anwendung [S3-Leitlinie]. Sie enthalten Triterpenglykoside, die eine östrogenartige Wirkung entfalten, jedoch von der Struktur her nicht östrogenähnlich sind und nicht direkt an den Östrogenrezeptoren binden. Die Extrakte gelten deshalb im Gegensatz zu den Phytoöstrogenen als hormonfrei. Sie wirken jedoch wie diese als Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs). In Deutschland werden sie als Arzneimittel angeboten, anders als die Phytoöstrogene, die als Nahrungsergänzungsmittel auf dem Markt sind.   
  
  Wichtige Wirkungen von Cimicifuga auf das:
  
  • Brustgewebe besonders unter dem Aspekt eines Mammakarzinoms (Brustkrebs) oder Zustand nach Mammakarzinom:
    Die derzeitige Datenlage lässt eine endgültige Aussage zum Risiko oder zur Prävention nicht zu. Deshalb sollte die Einnahme sehr kritisch überdacht werden, insbesondere weil nur ein geringer therapeutischer Effekt zu erwarten ist, da:
    
    • nach derzeitiger Datenlage bei unklarem Wirkmechanismus sind mögliche Effekte von Cimicifuga auf das Brustdrüsengewebe nicht auszuschließen und
    • aussagekräftige klinische Studien zur Sicherheit von Cimicifuga bei Mammakarzinompatientinnen fehlen.
  • Endometrium (Gebärmutterschleimhaut) besonders unter dem Aspekt der Entwicklung eines Corpuskarzinom (Gebärmutterschleimhautkrebs):
    • östrogene Wirkungen von Cimicifuga am Endometrium sind aus der praktischen Anwendung und einzelnen Beobachtungsstudien nicht bekannt
• Phytoöstrogene
  Die Phytoöstrogene werden in drei Gruppen eingeteilt:
  
  • Isoflavone (Hauptmetaboliten sind: Daidzein, Genistein, Formononetin): Sie sind enthalten in: Soja, bzw. Sojaprodukte (z. B. Tofu), Bohnen, Obst, Gemüse
  • Lignane (Hauptmetaboliten sind Enterolacton, Enterodiol): Sie sind enthalten in: Beeren, Vollkorngetreide, Leinsamen
  • Coumestane (Hauptmetabolit ist Coumestrol): Sie sind enthalten in: Alphasprossen, Rotklee
  Phytoöstrogene sind in ihrer chemischen Struktur östrogenähnlich. Sie binden an die Östrogenrezeptoren (Alpha- und Beterezeptoren) und wirken deshalb als SERMs (Östrogen-Rezeptor-Modulatoren). Sie besitzen jedoch nur 0,1 - 0,01 % der Wirkung der körpereigenen Östrogene.
• Pflanzenextrakte werden in Deutschland als Nahrungsergänzungsmittel angeboten, im Gegensatz zu Cimicifugawurzelextrakten, die als Arzneimittel im Handel sind.
  Wirkung  der Phytoöstrogene auf das:
  
  • Brustgewebe besonders unter dem Aspekt eines Mammakarzinoms oder Zustand nach Mammakarzinom:
    Die derzeitige Datenlage lässt eine endgültige Aussage zum Risiko oder zur Prävention nicht zu. Wenngleich nur ein geringer therapeutischer Effekt zu erwarten ist, sind folgende positive Auswirkungen erwähnenswert:
    
    • epidemiologische Untersuchungen (Japan) weisen auf eine mögliche Reduktion des Mammakarzinomrisikos durch isoflavonreiche Ernährung hin
    • der mögliche präventive (vorbeugende) Effekt unter prämenopausalen Frauen (vor den Wechseljahren) scheint größer als unter postmenopausalen Frauen (nach den Wechseljahren) zu sein
    • die mammographische Dichte des Brustdrüsengewebes wird unter Isoflavonen nicht beeinflusst
    • Veränderungen der Proliferationsmarker unter Isoflavonen sind nicht nachweisbar
  • Endometrium (Gebärmutterschleimhaut) besonders unter dem Aspekt der Entwicklung eines Corpuskarzinoms (bösartige Erkrankung ausgehend von der Gebärmutterschleimhaut):
    Nach derzeitiger Datenlage gibt es bei einer Dosierung von 100 mg Isoflavonen/die über ein Jahr (Langzeitstudien fehlen) in der Postmenopause keinen Einfluss auf
    • histologische (feingewebliche) Veränderungen
    • vaginalsonographische Zunahme der Endometriumdicke
• Eine Metaanalyse konnte folgende Wirkungen für Phytoöstrogene nachweisen [13]:
  • Verminderung der Häufigkeit von Hitzewallungen; verglichen mit Placebo Verringerung der Anzahl im Durchschnitt um täglich 1,3 Attacken
  • Verminderung der vaginalen Trockenheit; verglichen mit Placebo im Schnitt um 0,3 Punkte auf einer Skala von 0 bis 3 (höchster Schweregrad)

Phytotherapeutika

Ernährungsbedingt wird die Aufnahme von Phytoöstrogenen in Westeuropa auf maximal 2 mg/Tag geschätzt. In den asiatischen Ländern, in denen Soja zu den Grundnahrungsmitteln gehört, werden etwa 50-80 mg/Tag Isoflavone mit der Nahrung aufgenommen. Um eine tägliche Aufnahme von 50 mg Isoflavonen zu erreichen, muss man etwa 500 ml Sojamilch zu sich nehmen. Die höchste Konzentration enthalten Sojabohnen (3-4 mg Isoflavon/g Protein). Bearbeitete Sojaprodukte wie Tofu oder Sojamehl enthalten etwa 2 mg Isoflavon/g Protein. Zu beachten ist, dass der Gehalt an Phytoöstrogenen in Nahrungsmitteln stark variieren kann. 

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für Anti-Aging, Schutz vor oxidativem Stress, Energiestoffwechsel und Zellregeneration sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (C, E, B2)
• Spurenelemente (Chrom, Kupfer, Mangan, Selen, Zink)
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Anthocyanidine aus Heidelbeer-Extrakt, Curcumin, Grüntee-Extrakt (Epigallocatechingallat), Quercetin, Resveratrol)
• Weitere Vitalstoffe (Spermidin)

Bei Vorliegen einer Insomnie (Schlafstörung) infolge der Wechseljahre (Menopause) s. u. Insomnie/Medikamentöse Therapie/Supplemente.

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Autoren: Prof. Dr. med. G. Grospietsch, Dr. med. W. G. Gehring

Literatur

1. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J, Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33
2. Beral V: Million Women Study Collaborators: Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2003 Aug 9;362(9382):419-27. Erratum in: Lancet. 2003 Oct 4;362(9390):1160
3. U.S. Preventive Services Task Force: Hormone therapy for the prevention of chronic conditions in postmenopausal women: Recommendations from the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2005 May 17; 142:855-60
4. Turgeon JL, McDonnell DP, Martin KA, Wise PM: Hormone therapy: physiological complexity belies therapeutic simplicity. Science. 2004 May 28;304(5675):1269-73. Review.
5. Lokkegaard E, Jovanovic Z, Heitmann BL, Keiding N, Ottesen B, Pedersen AT: The association between early menopause and risk of ischaemic heart disease: Influence of Hormone Therapy. Maturitas. 2006 Jan 20;53(2):226-33. Epub 2005 Jun 13
6. Skouby SO, Al-Azzawi F, Barlow D, Calaf-Alsina Erdogan Ertungealp J, Gompel A, Graziottin A, Hudita D, Pines A, Rozenberg S, Samsioe G, Stevenson JC, European Menopause and Andropause Society: Climacteric medicine: European Menopause and Andropause Society (EMAS) 2004/2005 position statements on peri- and postmenopausal hormone replacement therapy. Maturitas. 2005 May 16;51(1):8-14.
7. Ortmann O, Lattrich C: Therapie von Beschwerden in den Wechseljahren/The treament of climacteric symptoms. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(17):316-24. doi: 10.3238/arztebl.2012.0316
8. Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe, Berufsverband der Frauenärzte, Deutsche Menopause Gesellschaft, Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin, Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie, Sektion für Reproduktionsbiologie und -medizin, Deutsche Gesellschaft für Senologie, Deutsche Gesellschaft für Frauengesundheit: Hormonsubstitution: Anwendungsempfehlungen für die gynäkologische Praxis zur Hormonsubstitution im Klimakterium und in der Postmenopause. Aktualisierte Empfehlungen, Oktober 2012. FRAUENARZT 53(2012), 916 – 919
9. Birkhauser M et al.: 10 Jahre Women's Health Initiative (WHI) – was haben wir gelernt? Züricher Gesprächskreis.
10. S3-Leitlinie: Peri- und Postmenopause - Diagnostik und Interventionen. (AWMF-Registernummer: 015-062), Januar 2020 Langfassung
11. Manson JE et al.: Menopause Management – Getting Clinical Care Back on Track. N Engl J Med 2016; 374:803-806 March 3, 2016. doi: 10.1056/NEJMp1514242
12. Franco OH et al.: Use of Plant-Based Therapies and Menopausal Symptoms. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016;315(23):2554-2563. doi:10.1001/jama.2016.8012.
13. Manson JE et al.: Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-Cause and Cause-Specific Mortality. The Women’s Health Initiative Randomized Trials. JAMA. 2017;318(10):927-938. doi:10.1001/jama.2017.11217
14. Practice Guideline: Hormone Therapy for the Primary Prevention of Chronic Conditions in Postmenopausal Women. US Preventive Services Task Force Recommendation Statement December 2017. doi: 10.1001/jama.2017.18261
15. Holmberg L, Iversen O-E, Rudenstm CM et al.: Increased Risk of Recurrence After Hormone Replacement Therapy in Breast Cancer Survivors. J Natl Cancer Inst 2008 Apr 2;100(7):475-82. doi: 10.1093/jnci/djn058. Epub 2008 Mar 25.
16. Mikkola TS, Tuomikoski P, Lyytinen H, Korhonen P, Hoti F, Vattulainen P et al.: Increased cardiovascular mortality risk in women discontinuing postmenopausal hormone therapy. J Clin Endocrinol Metab 2015 Dec;100(12):4588-94. doi: 10.1210/jc.2015-1864. Epub 2015 Sep 28.
17. Venetkoski M et al.: Increased cardiac and stroke death risk in the first year after discontinuation of postmenopausal hormone therapy. Menopause. 2018 Apr;25(4):375-379. doi: 10.1097/GME.0000000000001023.
    
18. Stubbs C, Mattingly L, Crawford SA: Do SSRIs and SNRIs reduce the frequency and/or severity of hot flashes in menopausal women. J Okla State Med Assoc 2017; 110 (5): 272-4.
19. Savolainen-Peltonen H et al.: Use of postmenopausal hormone therapy and risk of Alzheimer’s disease in Finland: nationwide case-control study. BMJ 2019; 364 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l665 (Published 06 March 2019)
20. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet 2019. 394: 1159-1168.
21. US Preventive Services Task Force. Hormone Therapy for the Primary Prevention of Chronic Conditions in Postmenopausal Persons. US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 2022;328(17):1740-1746. https://doi.org/10.1001/jama.2022.1862
22. US Food and Drug Administration (FDA): FDA adds warning about rare occurrence of serious liver injury with use of Veozah (fezolinetant) for hot flashes due to menopause Stop medicine if signs and symptoms of liver injury occur 09-12-2024 Drug Safety Communication
23. Johannsson T et al.: Contemporary menopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease: Swedish nationwide register based emulated target trial BMJ 2024; 387 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-078784

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Peri- und Postmenopause - Diagnostik und Interventionen. (AWMF-Registernummer: 015-062), Januar 2020 Langfassung