Paget-Karzinom – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Das Paget-Karzinom der Brust ist eine seltene Form des Brustkrebses, die hauptsächlich die Brustwarze und den Warzenhof betrifft. Es handelt sich dabei um eine intraepitheliale Neoplasie, bei der bösartige Zellen in die Epidermis (Oberhaut) der Brustwarze einwachsen. Die Pathogenese des Paget-Karzinoms ist eng mit den zugrunde liegenden duktalen Karzinomen der Brustdrüse verbunden. Dabei gibt es zwei Hauptformen: das Paget-Karzinom mit assoziiertem duktalen Mammakarzinom und das isolierte Paget-Karzinom.

Pathogenese des Paget-Karzinoms

A. Paget-Karzinom mit assoziiertem duktalen Karzinom

• In etwa 85-90 % der Fälle liegt dem Paget-Karzinom ein zugrunde liegendes duktales Karzinom, das entweder als duktales Carcinoma in situ (DCIS) oder als invasives duktales Karzinom (IDC) vorliegt.
• Duktales Carcinoma in situ (DCIS): In ca. zwei Drittel der Fälle findet man ein DCIS, das in den Milchgängen der Brust lokalisiert ist. Das DCIS kann sich in die benachbarten Milchgänge ausbreiten und dabei die Zellen in der Umgebung der Brustwarze infiltrieren. Diese maligne Proliferation betrifft die Drüsengänge und kann die Malignität des Paget-Karzinoms bedingen.
• Intraduktales Wachstum: Das Paget-Karzinom wird als eine Art Manifestation eines zugrunde liegenden duktalen Karzinoms angesehen, bei dem maligne Zellen über die Milchgänge bis zur Brustwarze wandern. Diese Zellen breiten sich über die Milchgänge in die Epidermis der Brustwarze aus, was die typischen Hautveränderungen des Paget-Karzinoms (Ekzem-ähnliche Läsionen) verursacht.
• Metastasierung: Wenn das Paget-Karzinom mit einem invasiven duktalen Karzinom (IDC) assoziiert ist, besteht ein erhöhtes Risiko für Metastasen (Tochtergeschwülste) in den Lymphknoten oder anderen Organen, was die Prognose verschlechtern kann.

B. Isoliertes Paget-Karzinom

• In seltenen Fällen (ca. 10-15%) tritt das Paget-Karzinom isoliert auf, ohne dass ein zugrunde liegendes invasives Karzinom oder DCIS vorliegt.
• Direkte Epitheltransformation: In diesen Fällen wird angenommen, dass die bösartigen Zellen aus der direkten Transformation des epithelialen Gewebes der Brustwarze resultieren, ohne dass ein Ursprung in den tiefer liegenden Drüsengängen besteht. Dies deutet auf eine primäre Tumorentstehung in der Epidermis hin.
• Genetische Veränderungen: Obwohl die genaue Ursache des isolierten Paget-Karzinoms nicht vollständig geklärt ist, spielen vermutlich genetische Veränderungen, die eine unkontrollierte Zellproliferation im Epithel der Brustwarze verursachen, eine Rolle.

Histologische und molekulare Charakteristika

• Paget-Zellen: Charakteristisch für das Paget-Karzinom sind die sogenannten Paget-Zellen, große, runde oder ovale Zellen mit hellem, klaren Zytoplasma und prominenten Kernen. Diese Zellen infiltrieren das Epithel der Brustwarze und verursachen die typischen klinischen Symptome.
• HER2-Überexpression: Viele Paget-Karzinome zeigen eine Überexpression des HER2/neu-Gens, ein Rezeptor-Tyrosinkinase, der an der Zellproliferation beteiligt ist. Diese molekulare Eigenschaft spielt eine Rolle bei der Tumorentwicklung und kann für die Therapie von Bedeutung sein.
• Hormonrezeptoren: Einige Paget-Karzinome exprimieren Hormonrezeptoren (Östrogen- und Progesteronrezeptoren), was ebenfalls therapeutische Implikationen hat. Die hormonelle Abhängigkeit variiert jedoch je nach Fall und kann zur Therapieentscheidung beitragen.

Klinische Präsentation und Komplikationen

• Das Paget-Karzinom der Brust präsentiert sich oft mit ekzemartigen Veränderungen der Brustwarze, die Juckreiz, Rötung, Schuppung und eine veränderte Hautstruktur aufweisen können. Diese Hautveränderungen sind auf die Infiltration der Paget-Zellen in die Epidermis zurückzuführen.
• In Fällen, in denen ein zugrunde liegendes invasives duktales Karzinom vorhanden ist, können weitere Symptome wie ein tastbarer Knoten oder Brustschmerzen auftreten. Die Prognose hängt in solchen Fällen stark vom Ausmaß der Invasion und der Lymphknotenbeteiligung ab.

Pathogenetische Theorien

Es gibt zwei Haupttheorien zur Entstehung des Paget-Karzinoms:

• Epidermotropismus-Theorie: Diese Theorie besagt, dass die bösartigen Zellen aus einem tiefer liegenden duktalen Karzinom (DCIS oder invasives Karzinom) über die Milchgänge zur Brustwarze wandern und das Epithel der Brustwarze infiltrieren. Dies ist die am weitesten akzeptierte Theorie, insbesondere für Paget-Karzinome mit assoziiertem duktalen Karzinom.
• Primäre epidermale Transformation: Diese Theorie erklärt das isolierte Paget-Karzinom, bei dem die maligne Transformation direkt im Epithel der Brustwarze stattfindet, ohne dass ein tiefer liegendes duktales Karzinom vorliegt.

Zusammenfassung

Das Paget-Karzinom der Brust ist eine seltene, meist mit einem duktalen Mammakarzinom assoziierte Neoplasie. In der Pathogenese spielt die Ausbreitung von malignen Zellen aus den Milchgängen in die Epidermis der Brustwarze eine zentrale Rolle. In den meisten Fällen liegt ein duktales Carcinoma in situ (DCIS) oder ein invasives duktales Karzinom zugrunde. In seltenen Fällen handelt es sich um ein isoliertes Paget-Karzinom, das auf eine primäre maligne (bösartige) Transformation der Brustwarzenepidermis zurückzuführen ist.

Ätiologie (Ursachen)

Krankheitsbedingte Ursachen

Das Paget-Karzinom der Brust ist eng mit Brustkrebsformen wie dem duktalen Carcinoma in situ (DCIS) und dem invasiven duktalen Karzinom (IDC) verknüpft. Die nachfolgenden verhaltensbedingten Risikofaktoren gelten als gesichert:

• Ernährung
  • Fettreiche Ernährung – Ein hoher Anteil gesättigter Fette und rotes Fleisch erhöht das Risiko für Mammakarzinome, insbesondere östrogenabhängige Tumoren.
  • Alkoholkonsum – Regelmäßiger Konsum von mehr als 10 g Alkohol pro Tag steigert das Risiko für hormonabhängige Karzinome.
• Genussmittelkonsum
  • Tabak (Rauchen) – Zigarettenrauch, insbesondere bei prämenopausalen Frauen, ist mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden. Passivrauchen zeigt ebenfalls eine Dosis-Wirkungs-Beziehung.
• Körperliche Aktivität
  • Bewegungsmangel – Eine geringe körperliche Aktivität ist mit einem höheren Risiko für Brustkrebs assoziiert, da sie den Hormonspiegel negativ beeinflussen kann.
• Psycho-soziale Situation
  • Chronischer Stress – Langanhaltender psychischer Stress kann über eine gestörte Immunregulation und hormonelle Veränderungen das Risiko erhöhen.
• Reproduktive Faktoren
  • Späte erste Schwangerschaft – Frauen, die nach dem 30. Lebensjahr ihre erste Schwangerschaft haben, zeigen ein erhöhtes Risiko für hormonabhängige Mammakarzinome.
  • Kurze Stilldauer – Ein Stillen von weniger als sechs Monaten kann das Risiko für Brustkrebs erhöhen.
• Übergewicht
  • Adipositas (BMI ≥ 25) – Übergewicht, insbesondere mit stammbetonter Fettverteilung, erhöht das Risiko für hormonabhängige Tumoren. Ein BMI-Anstieg in der Postmenopause ist mit einer relativen Risikoerhöhung um 12 % assoziiert.

Neubildungen – Tumorerkrankungen (C00-D48)

• Mammakarzinom

Das Paget-Karzinom der Brust ist eng mit anderen Formen des Mammakarzinoms verknüpft, insbesondere mit dem duktalen Carcinoma in situ (DCIS) und dem invasiven duktalen Karzinom (IDC). Hierbei gelten die gleichen ätiologischen Faktoren wie bei anderen Brustkrebsarten:

1. Genetische Faktoren: Mutationen in Brustkrebsgenen wie BRCA1 und BRCA2 können das Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms, einschließlich des Paget-Karzinoms, erhöhen.
2. Hormonelle Faktoren: Langfristige Exposition gegenüber Östrogen und bestimmten reproduktiven Faktoren, wie späte Menopause (Wechseljahre) und frühe Menarche (erste Regelblutung), können das Risiko für Brustkrebs steigern.
3. Umwelteinflüsse und Lebensstil: Faktoren wie Alkoholkonsum, Übergewicht und geringe körperliche Aktivität sind bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung eines Mammakarzinoms.

Diese Faktoren tragen zur Entstehung und Progression des Paget-Karzinoms bei, indem sie die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass sich maligne Zellen in den Milchgängen entwickeln und letztlich die Brustwarzenepidermis infiltrieren.

Literatur

1. Krankheitsbedingte Ursachen: s. u. Prävention