Gebärmutterhalskrebs (Cervixkarzinom) – Labordiagnostik

Krebsfrüherkennungsmaßnahmen (KFEM) / Cervixkarzinom-Sreening

Asymptomatische Frauen mit einem Durchschnittsrisiko für eine Cervixkarzinom sollten folgende Untersuchungen durchführen lassen:

• Cervixkarzinom-Screening: Gesetzlich verankert ist der zytologische Abstrich (Pap-Test) einmal im Jahr ab dem 20. Lebensjahr; von 2018 an sollen Frauen im Rahmen der Krebsfrüherkennungsmaßnahmen (KFEM) wie folgt getestet werden.
  Das Cervixkarzinom-Screening soll wie folgt geschehen:
  • ≥ 20. Lebensjahr: jährliche Tastuntersuchung
  • 20. - 34. Lebensjahr: jährlicher Pap-Abstrich (zytologische Untersuchung nach Papanicolaou; Cervixabstrich/Zellabstrich vom Gebärmutterhals)
  • ≥ 35. Lebensjahr: alle 3 Jahre Kombinationsuntersuchung: 
    • Test auf genitale Infektionen mit humanen Papillomaviren (HPV) 
    • Pap-Abstrich 
• Auffällige Pap-Tests (IIw, III, IIID) werden mittels einer Triage durch die Zytologie oder einer Kolposkopie abgeklärt. Wird bei Frauen im Alter von 30-34 Jahren ein auffälliger zytologischer Befund festgestellt, so erfolgt ein HPV-Test als Abklärungs- bzw. Triagetest oder eine Kolposkopie:
  
  • HPV-Test: molekularer Nachweis von HPV-DNA (Unterscheidung zwischen low-risk und high-risk HPV-Infektion); bei Frauen mit einem positiven HPV-Nachweis wird aktuell eine weitere Abklärung mittels Zytologie empfohlen [4, 5]
    Hinweis: Ein 5-jähriges Screeningintervall mit HPV-Test bei Frauen mit einem Alter über 30 Jahren verspricht mehr Sicherheit als ein 3-jähriges Intervall mit Zytologie [3].
    Hinweis: Ein negativer HPV-Test schließt eine CIN 3+ (CIN 3= Carcinoma in situ) sicherer und länger aus als eine unauffällige Zytologie.
    
  • Zur Abschätzung der onkogenen Aktivität (“Krebsaktivität“) stehen folgende Untersuchungen zur Verfügung:
    • Biomarker:
      
      • p16 ( Tumorsuppressorprotein; indirekter Marker für die HPV-Onkogen-Aktivität)
      • Ki 67 (Proliferationsmarker). Eine HPV-Infektion induziert eine gesteigerte Proliferation in den Zellkernen, die immunzytochemisch farblich sichtbar gemacht wird
      Hinweis: Nur der gleichzeitige Nachweis beider Biomarker in einer Zelle ist ein Indiz für die onkogene Transformation ("bösartige Umwandlung"), der Cervixzelle durch eine persistierende Hochrisiko-HPV-Infektion und die Indikation zur weiteren Abklärung durch Differentialkolposkopie (Gebärmutterhalsspiegelung) und Probeexzision (Entnahme einer Gewebeprobe zu diagnostischen Zwecken)
      Bei HPV-positiven Frauen lässt sich das Risiko für die Entwicklung von Cervixkarzinom-Vorstufen durch die beiden Biomarker p16 und Ki 67 besser abschätzen [9]:
      • Bei Frauen mit einem positiven Pap-Test ist das kumulative Fünf-Jahres-Risiko für Zervixkarzinom-Vorstufen (≥ CIN2) mit 31 % versus 25 % mit der Doppelfärbung signifikant höher.
      • Bei Frauen mit negativem p16/Ki-67-Test ist im Vergleich zu einem unauffälligen Pap-Testergebnis das Zervixkarzinom-Vorstufenrisiko mit 8,5 % versus 12,3 % signifikant geringer.
      Fazit: Wahrscheinlich könnte man bei HPV-positiven Frauen bei negativem Biomarker-Test das Untersuchungsinterval auf drei Jahre verlängern.
      
    • HPV L1 Kapsidprotein-Nachweis: immunzytochemischer Nachweis im Abstrichpräparat.
      
      • Der Nachweis ist ein Indiz, dass das Immunsystem die erkrankten Zellen erfolgreich bekämpfen kann.
        
      • Ist das L1 Kapsidprotein nicht nachweisbar, muss mit einer Progression (Fortschreiten) der Infektion zum Cervixkarzinom hin gerechnet werden
  • Differentialkolposkopie mit Biopsie (Gewebeprobe) zur histologischen Abklärung (feingewebliche Untersuchung) als unmittelbarer Folgeschritt nach der Diagnose high-risk HPV-Infektion ohne die Zwischenschritte: Biomarker oder L1 Kapsidprotein

Weitere Hinweise

• Erste Ergebnisse deroffenen COMPASS-Studie (Cytology and Primary HPV Screening in Australia) zeigen, dass mit einer CIN2+-Detektionsrate von 1,0 % versus 0,1 % war die HPV-Testung der Pap-Untersuchung signifikant  überlegen [7].
• Die U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) betrachtet den DNA-Nachweis von onkogenen Viren (HPV-Test) bei Frauen ab 30 Jahren für die bessere Früherkennungsmethode: Sie empfiehlt Frauen im Alter von 30 bis 65 Jahren erstmals, den HPV-Test alle 5 Jahre ohne Pap-Test durchzuführen [8].
• Nicht alle Cervixkarzinome werden durch HPV ausgelöst. Bei 8 von 178 untersuchten Primärtumoren wurden in einer Genomanalyse des Tumors keine Hinweise auf eine Infektion mit HPV und seiner Onkogene wie E6 und E7 gefunden (= HPV-negative Karzinome). Sieben der acht Karzinome zeigten große Ähnlichkeit mit dem Endometriumkarzinom (Gebärmutterkrebs), d. h. sie unterscheiden sich auch in anderen Genen [6].

Diagnostisches Prozedere bei auffälliger, rezidivierender Zytologie

Pap IIID/IVA: Kolposkopie (Gebärmutterhalsspiegelung) → Biopsie (Gewebeentnahme):

• CIN I → Kontrolle
• CIN II/III → operative Entfernung (s. Operation: präinvasive Läsionen)

Pap IV B: Kolposkopie → Biopsie

• CIN III → Operation (s. d.)
• invasives Karzinom → Operation (.s. d.)

Hinweis: Bei Vorliegen von Cervix-Dysplasien mit Hochrisiko-HPV ist bei jeder dritten Frau auch ein analer Pap-Test auffällig [2].

Labordiagnostik bei Cervixkarzinom

Laborparameter 2. Ordnung – in Abhängigkeit von den Ergebnissen der Anamnese, körperlichen Untersuchung etc. – zur differentialdiagnostischen Abklärung

• Tumormarker je nach histologischem Bild:
  
  • Plattenepithelkarzinome*: SCC (Marker der ersten Wahl)
  • Adenokarzinome: CEA bzw. CA 125
• Präoperative Laboruntersuchungen:
  
  • Kleines Blutbild
    
  • Urinstatus (Schnelltest auf: pH-Wert, Leukozyten, Nitrit, Eiweiß, Glucose, Blut), Sediment, ggf. Urinkultur (Erregernachweis und Resistogramm, das heißt Austestung geeigneter Antibiotika auf Sensibilität/Resistenz)
    
  • Elektrolyte – Calcium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Natrium, Phosphat
  • Leberparameter – Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT), Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT), Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) und Gamma-Glutamyl-Transferase (Gamma-GT, GGT), alkalische Phosphatase, Bilirubin
  • Nierenparameter – Harnstoff, Kreatinin, ggf. Cystatin C bzw. Kreatinin-Clearance
  • Gerinnungsparameter – PTT, Quick

*80 % der Cervixkarzinome sind Plattenepithelkarzinome!

Literatur

1. Mayrand MH, Duarte-Franco E, Rodrigues I et al.: Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer. N Engl J Med 2007;357:1579-1588
2. Lammé J et al.: Concurrent Anal Human Papillomavirus and Abnormal Anal Cytology in Women With Known Cervical Dysplasia. Obstet Gynecol 2014, online 7. Juli; doi: 10.1097/AOG.0000000000000370
3. Ronco G, Dillner J, Elfstrom KM et al.: Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four european randomised controlled trials. Lancet 2013;383:524-532
4. Dijkstra MG, van Niekerk D, Rijkaart DC, van Kemenade FJ, Heideman DAM, Snijders PJF et al.: Primary hrHPV DNA testing in cervical cancer screening: how to manage screen-positive women? A POBASCAM trial substudy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014;23(1):55-63
5. Rijkaart DC, Berkhof J, van Kemenade FJ, Coupe VMH, Hesselink AT, Rozendaal L et al.: Evaluation of 14 triage strategies for HPV DNA-positive women in population-based cervical screening. Int J Cancer 2012;130(3):602-610
6. The Cancer Genome Atlas Research Network: Integrated genomic and molecular characterization of cervical cancer. Nature (2017) doi:10.1038/nature21386
7. Canfell K et al.: Cervical screening with primary HPV testing or cytology in a population of women in which those aged 33 years or younger had previously been offered HPV vaccination: Results of the Compass pilot randomised trial. PLoS Med 14(9): e1002388. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002388
8. U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) Final Recommendation Statement: Screening for Cervical Cancer 8. 21. 2018
9. Clarke MA et al.: Five-Year Risk of Cervical Precancer Following p16/Ki-67 Dual-Stain Triage of HPV-Positive Women. JAMA Oncol. 2018; online 11. Oktober. doi: https://dx.doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.4270

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Prävention des Zervixkarzinoms. (AWMF-Registernummer: 015 - 027OL), März 2020 Langfassung