Hormonelle Kontrazeptiva bei Risikokonstellationen

Alter, Adipositas (Übergewicht), Diabetes mellitus, Epilepsie, Hypertonie (Bluthochdruck), Kopfschmerzen/Migräne, Operationen und Rauchen sind die wichtigsten Risiken, die einzeln oder in verschiedenen Kombinationen die Wahl einer sicheren Kontrazeption (Empfängnisverhütung) aus gesundheitlichen Gründen schwierig machen können. Dies trifft besonders für die kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK; Empfängnisverhütungsmittel, die ein Östrogen und ein Gestagen enthalten) zu.

Die WHO hat zur Erleichterung der Problematik vier Kategorien von Risikokonstellationen angegeben, die regelmäßig überarbeitet und ggf. ergänzt werden [1]:

Alter [1, 2]

WHO Zuordnung für KOK:

• Alter ohne Risiken
  • bis zu 40 + Lebensjahr: Kategorie → 1
  • > 40 Jahre: Kategorie → 2
• Alter + Risiken, z. B. Adipositas (Übergewicht), familiäre thromboembolische Veranlagung (Thromboembolie = Blutgerinnsel (Thrombus) löst von der Wand eines Blutgefäßes ab und wird innerhalb der Blutbahn weitertransportiert), Hypertonus (Bluthochdruck) u. a.
  • Empfehlung: möglichst Verzicht auf KOK
  • Alternative: Gestagen-Monotherapie (oral, Implantat (Hormonimplantat; Verhütungsstäbchen), Intrauterinpessar (IUP; Spirale)), Kupferspirale

Adipositas  [1, 2]

WHO Zuordnung für KOK:

• Alter ohne Risiken (was selten ist): Kategorie → 2
• Adipositas (Übergewicht) + Risiken, z. B. Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörungen, Hypertonus (Bluthochdruck): Kategorie → 3
  • Empfehlung:
    • keine KOK
    • Gestagen-Monotherapie (oral, Implantat, Intrauterinpessar (IUP; Spirale)), Kupferspirale: kein Depot-Medroxyprogesteron (DMPA; Hormonpräparat vom Typ Progestin, das zur Empfängnisverhütung und als Teil der Hormontherapie in den Wechseljahren angewendet wird) wegen der potentiellen Nebenwirkungen (erhöhte Thrombosegefahr (Bildung eines Blutgerinnsels (Thrombus)), Glukosestoffwechselstörungen, die bei Adipositas häufig vorhanden sind, und durch DMPA verstärkt werden können).
• Adipositas + Risiko für Myokardinfarkt (Herzinfarkt) oder Apoplex (Schlaganfall): derzeit kann das Risiko nicht abgeschätzt werden, da es widersprüchliche Ergebnisse gibt [2,3,4].

Diabetes mellitus [1, LL 1]

Diabetiker haben häufig kardiovaskuläre Erkrankungen. Etwa 75 % der Typ-II-Diabetiker versterben an einem Myokardinfarkt (Herzinfarkt) oder Apoplex (Schlaganfall). Die Wahl des Kontrazeptivums ist wichtig, weil eine Schwangerschaft bei einer Diabetikerin mit einem hohen Komplikationsrisiko einhergeht.

WHO Zuordnung für KOK:

• Diabetes I und II:
  • Kategorie → 1, bis 35 Jahre, wenn sekundäre Gefäßschäden ausgeschlossen sind
  • Kategorie  → 2, > 35 Jahre, wenn sekundäre Gefäßschäden ausgeschlossen sind
• Diabetes I und II + Gefäßerkrankungen oder andere Risikofaktoren: Kategorie → 4
  
  bedingt durch Diabetes oder andere Erkrankungen z. B. Adipositas, Epilepsie, Fettstoffwechselstörungen, Hypertonus (Bluthochdruck), Migräne, Rauchen sind KOK kontraindiziert (nicht anwendbar).
  

• Empfehlung:
  • Gestagen-Monotherapie (oral, Implantat, IUP), außer der Dreimonatsspritze (Depot-Medroxyprogesteronacetat), weil sie mit einer Erhöhung der Thromboserate (Gefäßverschluss durch ein Thrombus (Blutgerinnsel)), Glukosestoffwechselstörung und Abnahme der Knochendichte bei Langzeiteinwirkung kombiniert sein kann.
  • Kupferspirale

Epilepsie [5]

• KOK bewirken weder eine Zunahme der Anfallsfrequenz noch der Anfallshäufigkeit.
• Antiepileptika (Arzneimittel, das zur Behandlung oder Verhinderung von epileptischen, z. B. tonisch-klonischen Anfällen eingesetzt wird) können jedoch die Wirksamkeit von KOK und von oralen bzw. parenteralen („unter Umgehung des Darmes“) Gestagen-Monopräparaten durch Enzyminduktion in der Leber oder Aktivierung des Stoffwechsels von Ethinylestradiol reduzieren. Dadurch kann die kontrazeptive Sicherheit (Empfängnisschutz) beeinträchtigt werden.
  
  Die kontrazeptive Sicherheit ist bei folgenden Präparaten

• gesichert: keine Enzyminduktion (WHO Kategorie → 1):
  • Ethosuximid, Gabapentin, Lacosamid, Levetiracetam, Pregabalin, Valproinsäure, Vigabatrin, Zonisamid
• nicht gewährleistet: Enzyminduktion (WHO Kategorie → 3):
  • Carbamazepin, Clonazepam, Eslicarbazepin, Felbamat, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rufinamid, Topiramat
• die der Kategorie 3 zugehörigen Substanzen beziehen sich auch auf die orale Gestagen-Monotherapie
• die Dreimonatsspritze (Depot-Medroxyprogesteronacetat und das gestagenehaltigen IUP werden der Gruppe → 1 zugeordnet
• das Implantat wird der Gruppe → 2 zugeordnet
• keine Angaben sind erhältlich für: Brivaracetam, Kaliumbromid, Mesuximid, Perampanel, Stiripentol, Sultiam
• bei Notfallkontrazeption mit Levonorgestrel (1,5 mg) wird bei enzyminduzierenden Präparaten zur doppelten Dosierung, 2 x 1,5 mg im Abstand von 12 Stunden geraten. Zu Ulipristal gibt es keine Angaben. Alternative: Intrauterinpessar (IUP; Spirale) innerhalb von fünf Tagen
• Empfehlung: KOK im Langzyklus, bzw. als Langzeiteinnahme bei prämenstruell auftretenden epileptischen Anfällen

Hypertonie (Bluthochdruck)

WHO Zuordnung für KOK:

• ein Hypertonus wird nach WHO für KOK eingruppiert in die
  • Kategorie → 3 (relative Kontraindikation/Gegenanzeigen), auch wenn der Hypertonus medikamentös gut eingestellt ist
  • Kategorie → 4 (absolute Kontraindikation), wenn zusätzlich zu einem gut eingestellten Hypertonus Risikofaktoren bestehen z. B. Adipositas, Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörungen, Rauchen. Sie erhöhen das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen.
  • Kategorie → 4 (absolute Kontraindikation) bei Hypertoniewerten >160/100 mm/Hg
  • Kategorie → 2, nach Hypertonie in der Schwangerschaft. Diese Frauen gelten als Risikopatientinnen. Bei der Einstellung sollte die Östrogendosis möglichst niedrig gewählt werden, bevorzugt 20 µg Ethinylestradiol. Außerdem ist eine regelmäßige Blutdruckkontrolle notwendig.

Empfehlung: Gestagen-Monopräparate (oral, Implantat, intramuskulär, intrauterin)

Kopfschmerzen/Migräne

Kopfschmerzen

WHO Zuordnung für KOK:

• Kategorie → 1 [6, LL 1]
  • bevorzugt wird die Applikation als Langzeiteinnahme bzw. im Langzyklus. Besonders profitiert die Gruppe, die unter prämenstruellen bzw. menstruellen Kopfschmerzen (Kopfschmerzen, die vor der Menstruation bzw. mit der Menstruation auftreten) leiden.
  • Alternative: Gestagen-Monopräparate (oral, Implantat, IUP, Dreimonatsspritze)
  • cave: treten nach Symptombesserung erneut Kopfschmerzen auf, muss eine ausführliche Diagnostik durchgeführt werden
  
  für diese Gruppe von Frauen gibt es allerdings unter dem Gesichtspunkt eines ischämischen Schlaganfalls nur wenige Daten [6, 1]

Migräne [1]

Migräne ist in einem hohen Maße hormonabhängig. Die Prävalenz (Krankheitshäufigkeit) ist in dem Zeitraum von der Pubertät bis zur Menopause am häufigsten. Besonders häufig nimmt sie zwischen dem 35-45 Lebensjahr zu. Migräneattacken treten als Folge des Östrogenabfalls häufig kurz vor bzw. während der Menstruation (menstruationsassoziierte Migräne) auf.

Grundsätzlich ist eine Migräne verbunden mit einem erhöhten Risiko für Apoplexe (Schlaganfälle), seltener für Myokardinfarkte (Herzinfarkt) und Thrombosen (Gefäßverschlüsse durch einen Thrombus (Blutgerinnsel)). Diese Risiken treffen hauptsächlich für Patientinnen mit einer Migräne mit Aura zu. Allerdings ist das absolute Risiko für diese Komplikationen bei jungen, sonst gesunden Frauen ohne andere vaskuläre Risikofaktoren, als sehr gering einzuschätzen [LL1].

Da es in der Literatur und auch in der täglichen Praxis unterschiedliche Einstellungen, insbesondere zwischen Gynäkologen und Neurologen gibt, hat die European Headache Federation (EHF) und die European Society of  Contraception and Reproductive Health (ESC) 2016 nach Recherche der Literatur eindeutig darauf hingewiesen, dass zur genaueren Differenzierung und Risikoeinschätzung der unterschiedlichen Migräneformen nicht genügend Daten vorliegen und weitere Untersuchungen notwendig sind. Denn das Schlaganfallrisiko ist nicht allein von der Diagnose, sondern insbesondere vom Subtyp der Migräne abhängig, z. B. Erstmanifestation, Dauer der Erkrankung, Häufigkeit der Attacken, Häufigkeit der Anfälle mit oder ohne Aura [6].
Dieses Gremium stellt auch eindeutig fest, dass Migräne mit Aura das höchste Risiko für einen Schlaganfall ohne hormonelle Verhütung hat, mit einer Steigerung um das Sechsfache unter hormonelle Empfängnisverhütung s. Tab.: 1.

Tab.1: Absolutes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall bei Frauen zwischen dem 20.-40. Lebensjahr mit und ohne Aura, mit und ohne hormonelle Empfängnisverhütung [6]

WHO Zuordnung für KOK:
die WHO unterscheidet ebenfalls unter KOK-Gesichtspunkten zwischen Migränepatientinnen mit und ohne Aura: nach der heutigen Lehrmeinung darf man bei Migräne

• Patientinnen ohne Aura werden
  • der Gruppe 2 zugeordnet, wenn sie < 35 Jahre alt sind
  • der Gruppe 3 zugeordnet, wenn sie > 35 Jahre alt sind
  • die WHO-Unterscheidung nach Alter wird in der Leitlinie nicht durchgeführt.
    Patientinnen ohne Aura werden der Kategorie → 2 zugeordnet.
• Patientinnen mit Aura werden der Gruppe 4 zugeordnet und gelten als absolute Kontraindikation (Gegenanzeige) für KOK
• Alternative sind alle Gestagen-Monopräparate. Sie werden nach WHO der Kategorie → 2 zugeordnet (oral, intramuskulär, Implantat, intrauterin)

Gestagen-Monopräparate können auch angewendet werden, wenn zur Migräne mit Aura zusätzliche Risikofaktoren bestehen, z. B. Adipositas, Hypertonie (Bluthochdruck), kardiovaskuläre Erkrankungen, tiefe Venenthrombosen (TVT), Lungenembolie (LE), Zigarettenrauchen. (Ausnahme: Depot Medroxyprogesteronacetat, wegen der zusätzlichen Gefährdung für thromboembolische Ereignisse und Glukosestoffwechselstörungen)

Frauen mit Migräne mit oder ohne Aura, bei denen einen Notfallverhütung erforderlich ist, können die gängigen Notfall-Verhütungsmaßnahmen mit Levonorgestrel 1,5 mg oral, Ulipristalacetat 30 mg oral oder ein Intrauterinpessar anwenden.

Wenn die üblichen Prophylaxemaßnahmen nicht effektiv sind, profitieren viele Patientinnen mit einer Migräne

• ohne Aura von einer kontinuierlichen KOK-Einnahme (Langzeiteinnahme, Langzyklus)
• mit Aura von einer kontinuierlichen Gestagen-Applikation (oral, intramuskulär, Implantat, intrauterin)
• treten unter der Hormontherapie (KOK oder Gestagen-Monotherapie) gehäuft Anfälle oder erstmals Auren auf, so sind die Präparate abzusetzen. Alternative: Kupferspirale

Operationen

Als Kriterium für die Risikostratifizierung bei Operationen gilt das thromboembolische Risiko durch die Größe der Operation und die zeitliche Länge der Immobilisation bzw. der teilweisen Immobilisation [1, 2, 7]. Entsprechend der WHO und den Empfehlungen des Rote-Hand-Briefes wird bei hohem Thromboserisiko das Absetzen von KOK empfohlen.

Dies steht im Gegensatz zu den jüngsten Leitlinien-Angaben, die ein Absetzen von KOK nicht mehr empfehlen, da ohnehin eine Thromboseprophylaxe durchgeführt wird und damit ein ausreichender Schutz vor einer partiellen Gefährdung besteht (Details s. u.).

WHO Zuordnung für KOK:

• kleine Operationen: Kategorie → 1
• große Operationen:
  • mit langer Immobilisation: Kategorie → 4, vor allen Dingen orthopädische Eingriffe, große abdominale viszeralchirurgische Eingriffe (bauchirurgische Eingriffe) , kardiopulmonale Eingriffe (Herz-Lungen-Eingriffe) und Karzinomoperationen (Operationen wegen einer Krebserkrankung)
  • mit kurzer Immobilisation: Kategorie → 2, dazu gehören die meisten gynäkologischen Eingriffe (Ausnahme: Karzinomoperationen)

Empfehlung:

• bei großen Eingriffen, insbesondere mit langer Immobilisation, sollten KOK 4-6 Wochen vorher abgesetzt werden
• Neubeginn: etwa 2 Wochen nach voller Mobilisation

Alternativen zu KOK: Gestagen-Monotherapie (oral, Implantat, IUP). Ausnahme: Depot Medroxyprogesteronacetat, weil es die Thrombosegefahr verstärken kann.

Aktuelle Leitlinie Empfehlungen haben eine andere Einschätzung zu KOK und Thromboserisiko bzw. zum Absetzen bei großen Operationen [LL1]

Zitat S. 42 der Leitlinie:

Das Risiko einer ungeplanten Schwangerschaft beim Absetzen der oralen Kontrazeptiva vor einem operativen Eingriff sollte in Bezug auf die Senkung des Thromboserisikos abgewogen werden. Eine Unterbrechung der Kontrazeption ist nicht zu empfehlen. Anwenderinnen von hormonalen Kontrazeptiva sollten bei größeren operativen Eingriffen mit einem mittleren oder hohen Thromboserisiko ohnehin eine medikamentöse Thromboseprophylaxe erhalten und sind damit ausreichend geschützt.

Rauchen

Insgesamt gibt es nur wenige aussagekräftige Studien zur Gefährdung zum venösen Thromboembolie (VTE)-Risiko und arteriellen Thromboembolie (ATE)-Risiko.

Venöse Thromboembolie (VTE)-Risiko

Rauchen hat ein geringes bis mittleres Risiko für VTE (1,3-4-fach). Es ist abhängig von der Nikotindosis.

• 1-10 Zigaretten/Tag: OR (Odds Ratio) 1,3
• 11-20 Zigaretten/Tag: OR 1,7
• > 20 Zigaretten/Tag: OR 1,9

Leitlinien-Empfehlungen:

• bei einem Alter > 35 Jahren und/oder > 15 Zigaretten/Tag sollte auf KOK verzichtet werden.
• Gestagen-Monopräparate haben keinen Einfluss auf das VTE-Risiko. Ausnahme: Depot Medroxyprogesteronacetat, es kann das Thromboserisiko erhöhen.

Arterielle Thromboembolie (ATE)-Risiko

Das Risiko für einen Myokardinfarkt (Herzinfarkt) und Apoplex (Schlaganfall) ist bei rauchenden Frauen unter 40 Jahren nur gering erhöht. Zigarettenkonsum steigert dies Risiko jedoch deutlich. Genaue Zahlen liegen nicht vor [LL 1]

• WHO Zuordnung für KOK:
  • Klassifikation → 3, bei Frauen > 35 Jahre
    • + Zigarettenkonsum bis zu 15/Tag
  • Klassifikation → 4, bei Frauen > 35 Jahre
    • + Zigarettenkonsum > 15/Tag

Lebertumoren

Wegen der Seltenheit von Lebertumoren (Leberhämangiom, fokal noduläre Hyperplasie (FNH), hepatozelluläres Adenom, hepatozelluläres Karzinom (HCC)/Leberkarzinom/Leberkrebs) soll nur am Rande darauf eingegangen werden.

WHO Zuordnung für KOK:

• Leberhämangiom: Kategorie → 1
• fokal noduläre Hyperplasie (FNH): Kategorie → 2
• hepatozelluläres Adenom: Kategorie → 3
• hepatozelluläres Karzinom (HCC): Kategorie → 3

Zustand nach Mammakarzinom: s. Artikel: "Hormonelle Kontrazeptiva und Karzinomrisiko"

Literatur

1. WHO: Medical eligibility criteria for contraceptive use. World Health Organization 5th ed. 2015 
2. Römer T: Medical Eligibility for Contraception in Women at Increased Risk. Dtsch Arztebl Int. 2019 Nov 8;116(45):764-774. doi: 10.3238/arztebl.2019.0764.
3. Horton LG, Simmons KB, Curtis KM: Combined hormonal contraceptive use among obese women and risk for cardiovascular events: A systematic review. Contraception. 2016 Dec;94(6):590-604. doi: 10.1016/j.contraception.2016.05.014. Epub 2016 Jun 1.
4. Pomp ER, le Cessie S, Rosendaal FR, Doggen CJ.: Risk of venous thrombosis: obesity and its joint effect with oral contraceptive use and prothrombotic mutations.Br J Haematol. 2007 Oct;139(2):289-96.
5. Thomas SV.: Controversies in contraception for women with epilepsy. Ann Indian Acad Neurol. 2015 Jul-Sep; 18(3): 278-283. doi: 10.4103/0972-2327.162261
6. Sacco S, Merki-Feld GS, Ægidius KL, Bitzer J et al.: Hormonal contraceptives and risk of ischemic stroke in women with migraine: a consensus statement from the European Headache Federation (EHF) and the European Society of Contraception and Reproductive Health (ESC). J Headache Pain. 2017 Oct 30;18(1):108. doi: 10.1186/s10194-017-0815-1.
7. Wichtige Mitteilung über ein Arzneimittel: Rote-Hand-Brief zu kombinierten hormonalen Kontrazeptiva: Unterschiede hinsichtlich des Thromboembolie-Risikos bei unterschiedlichen Präparaten. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. AkdÄ Drug Safety Mail 04-2014,Schreiben vom 30. Januar, 2014

Leitlinien

1. S3-Leitlinie: Hormonelle Empfängnisverhütung. (AWMF-Registernummer: 015 - 015), September 2020 Langfassung