Vaskulitiden – Ursachen

Anti-GBM (Glomeruläre Basalmembran)-Krankheit, ehemals Goodpasture-Syndrom

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Anti-GBM-Krankheit wird durch die Bildung von Autoantikörpern gegen die Basalmembran der Blutgefäße verursacht, insbesondere gegen die nicht-kollagene Domäne des Kollagen-Typs IV. Diese Autoantikörper binden sich an die Basalmembran der Blutgefäße in verschiedenen Organen. Am stärksten betroffen sind die Nierenglomeruli und die Lungenalveolen (Lungenbläschen), was zu einer Entzündungsreaktion führt.

In den Nieren führt die Bindung der Autoantikörper zu einer glomerulären Schädigung und kann eine glomeruläre Nephritis verursachen, was wiederum zu einer schnellen Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann (schnell progrediente Glomerulonephritis). In der Lunge führt die Schädigung der Alveolen zu Lungenblutungen.

Die Autoimmunreaktion entsteht durch eine fehlgeleitete Immunantwort, bei der der Körper fälschlicherweise die eigene Basalmembran als fremd erkennt und angreift.

Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), ehemals Churg-Strauss-Syndrom (CSS) 

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Ätiologie der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) ist weitgehend unbekannt, jedoch wird eine autoimmunbedingte und entzündliche Genese vermutet.

Die Erkrankung ist durch eine Vaskulitis (Entzündung der Blutgefäße) kleiner bis mittelgroßer Gefäße gekennzeichnet und betrifft häufig die Atemwege, Nieren, Haut und das Nervensystem.

Typisch für die Pathogenese der EGPA ist eine Eosinophilie (erhöhte Anzahl von eosinophilen Granulozyten im Blut und Gewebe), die zusammen mit granulomatösen Entzündungen und Gefäßentzündungen (Vaskulitis) auftritt. Die eosinophilen Granulozyten verursachen durch Freisetzung von zytotoxischen Proteinen Schäden im Gewebe, was die Symptome der Erkrankung auslöst.

Ein weiteres Merkmal der Pathogenese ist das Vorhandensein von ANCA (Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper), insbesondere p-ANCA, bei etwa 40-60 % der Patienten. Diese Autoantikörper richten sich gegen Bestandteile von neutrophilen Granulozyten und tragen zur Entzündung und Schädigung der Blutgefäße bei.

Die Th2-Immunantwort und das vermehrte Auftreten von Zytokinen wie IL-5 spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation der Eosinophilie und der Aktivierung von Entzündungsmechanismen.

Ätiologie (Ursachen)

Krankheitsbedingte Ursachen

Medikamente

• Montelukast wird als Auslöser diskutiert

Granulomatose mit Polyangiitis, ehemals Wegenersche Granulomatose 

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Ätiologie der Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) ist weitgehend ungeklärt, jedoch wird eine autoimmunbedingte und entzündliche Pathogenese vermutet.

Charakteristisch für die GPA ist eine granulomatöse Entzündung der Atemwege sowie eine nekrotisierende Vaskulitis (Entzündung und Zerstörung der Gefäßwände) kleiner bis mittelgroßer Gefäße. Diese Entzündungen betreffen typischerweise die oberen und unteren Atemwege sowie die Nieren.

Ein wesentlicher pathophysiologischer Mechanismus ist die Bildung von Antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA), insbesondere c-ANCA, die gegen das Enzym Proteinase 3 (PR3) gerichtet sind. Diese Antikörper führen zur Aktivierung von neutrophilen Granulozyten, die dann zytotoxische Substanzen freisetzen und die Gefäßwände schädigen.

Granulome, die sich aus epitheloiden Zellen und Riesenzellen zusammensetzen, entstehen typischerweise in den betroffenen Organen, was zur Zerstörung von Gewebe und Organen führen kann. Die Granulomatose trägt insbesondere zur Zerstörung von Nasennebenhöhlen, Lungen und Nieren bei, wobei die glomeruläre Entzündung in den Nieren zu einer glomerulären Nekrose und letztlich zu einer Glomerulonephritis führt.

Die Entzündungsprozesse sind komplex und beinhalten das angeborene und adaptive Immunsystem sowie die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, die zur chronischen Entzündung und Gewebeschädigung beitragen.

Isolierte leukozytoklastische Hautvaskulitis

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die isolierte leukozytoklastische Hautvaskulitis ist eine entzündliche Erkrankung der kleinen Blutgefäße der Haut, bei der es zu einer Immunreaktion kommt, die ausschließlich die Haut betrifft. Histologisch zeigen sich zerstörte neutrophile Granulozyten (weiße Blutkörperchen), was zur Bezeichnung "leukozytoklastisch" geführt hat.

Die Entzündung führt zu Gefäßschäden und einer erhöhten Gefäßpermeabilität, was wiederum zu Hautblutungen, Purpura (punktförmige Einblutungen) und Hautausschlägen führt.

In vielen Fällen bleibt die genaue Ätiologie (Ursache) unklar, weshalb man von einer idiopathischen Vaskulitis spricht. Man vermutet jedoch, dass eine Fehlsteuerung des Immunsystems eine Rolle spielt, bei der Immunkomplexe in der Haut abgelagert werden, wodurch eine Entzündungsreaktion ausgelöst wird.

Mögliche auslösende Faktoren sind:

• Infektionen
• Medikamente
• Autoimmunerkrankungen
• Allergische Reaktionen

Die isolierte leukozytoklastische Hautvaskulitis ist im Wesentlichen eine auf die Haut beschränkte Erkrankung und hat in der Regel keinen systemischen Verlauf, anders als andere Formen der Vaskulitis.

Ätiologie (Ursachen)

Krankheitsbedingte Ursachen

Infektiöse und parasitäre Krankheiten (A00-B99)

• Infektionen, nicht näher bezeichnet

Neubildungen – Tumorerkrankungen (C00-D48)

• Tumorleiden, nicht näher bezeichnet

Medikamente

• Antibiotika ‒ Medikamente, die gegen bakterielle Infektionen eingesetzt werden
• Antirheumatika ‒ Medikamente, die gegen rheumatische Erkrankungen eingesetzt werden

Kawasaki-Syndroms (MPA)

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die genaue Ursache des Kawasaki-Syndroms ist noch nicht vollständig geklärt, jedoch geht man von einer multifaktoriellen Entstehung aus, bei der sowohl genetische als auch immunologische Faktoren eine Rolle spielen.

• Immunsystem-Aktivierung: Sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem sind betroffen. Insbesondere T-Zellen und entzündungsfördernde Zytokine spielen eine wichtige Rolle. Ein verstärktes Auftreten von IgA-produzierenden Plasmazellen in den betroffenen Gefäßen deutet auf eine immunologische Fehlregulation hin.
• Autoimmunreaktion: Es wird vermutet, dass Autoantikörper gegen verschiedene körpereigene Strukturen, wie Herzmuskel- und Endothelzellen, gebildet werden, die zur Schädigung der Blutgefäße beitragen.
• Gefäßentzündung (Vaskulitis): Ein zentrales Merkmal des Kawasaki-Syndroms ist die Entzündung der mittleren und kleinen Blutgefäße, insbesondere der Koronararterien, was zu einer Bildung von Aneurysmen führen kann. Diese Entzündung wird durch die erhöhte Freisetzung von Zytokinen, wie dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), verstärkt.
• Genetische Prädisposition: Genetische Studien zeigen, dass bestimmte Gene, insbesondere solche, die das Immunsystem betreffen, das Risiko für die Entwicklung des Syndroms erhöhen können.

Zusammengefasst handelt es sich bei Kawasaki um eine komplexe Erkrankung, bei der das Immunsystem eine entscheidende Rolle spielt, die zu schweren Gefäßveränderungen, insbesondere in den Koronararterien, führen kann.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Faktoren

• Man vermutet genetische Faktoren
• Männliches Geschlecht
• Alter: ≥ 7 Jahre

Mikroskopische Polyangiitis (MPA) 

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Pathogenese der mikroskopischen Polyangiitis (MPA) ist nach wie vor nicht vollständig geklärt. Es handelt sich um eine systemische Vaskulitis, bei der kleine Blutgefäße, insbesondere Kapillaren, Venolen und Arteriolen, betroffen sind. Folgende Mechanismen sind jedoch bekannt:

• Autoimmunreaktion: Die Erkrankung wird mit einer fehlgeleiteten Immunreaktion in Verbindung gebracht, bei der das Immunsystem körpereigene Strukturen angreift. Autoantikörper, insbesondere ANCA (Antineutrophile zytoplasmatische Antikörper), spielen eine zentrale Rolle. Bei der MPA sind häufig MPO-ANCA (Myeloperoxidase-ANCA) nachweisbar, die gegen ein Enzym in neutrophilen Granulozyten gerichtet sind. Diese Antikörper aktivieren die Neutrophilen und führen zu einer Schädigung der Gefäßwände.
• Vaskulitis: Die Immunreaktion verursacht eine Entzündung der kleinen Blutgefäße (Vaskulitis), was zu einer Schädigung der Gefäßwand und zu nekrotisierenden Entzündungen führt. Dies kann zur Ischämie (Minderdurchblutung) und nachfolgend zu Funktionsverlusten in den betroffenen Organen, wie den Nieren und der Lunge, führen.
• Nierenbeteiligung: Eine der häufigsten Manifestationen der MPA ist die nekrotisierende Glomerulonephritis (Nierenentzündung), die zu Nierenversagen führen kann. Diese Form der Glomerulonephritis ist ebenfalls durch die Beteiligung der ANCA und durch eine Schädigung der glomerulären Kapillaren gekennzeichnet.

Zusammengefasst beruht die Pathogenese der mikroskopischen Polyangiitis auf einer Autoimmunreaktion, bei der ANCA eine zentrale Rolle spielen und zu einer systemischen Vaskulitis führen, die vor allem kleine Blutgefäße betrifft.

Polyarteriitis nodosa (PAN; Panarteriitis nodosa)

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Polyarteriitis nodosa (PAN) ist eine systemische Vaskulitis, die vorwiegend die mittelgroßen Arterien betrifft. Die Ätiologie der Erkrankung ist, wie bei den meisten Autoimmunerkrankungen, weitgehend unbekannt.

Jedoch gibt es bekannte Assoziationen, insbesondere mit chronischen Virusinfektionen. In etwa 30 % der Fälle tritt PAN in Zusammenhang mit chronischen Hepatitis-B-Infektionen auf. Dabei wird vermutet, dass die Immunkomplexbildung zwischen Virusbestandteilen und Antikörpern zu einer Vaskulitis führt, indem diese Immunkomplexe in den Gefäßwänden abgelagert werden. Eine ähnliche, wenn auch seltener berichtete, Assoziation besteht mit der Hepatitis-C-Infektion, insbesondere bei Infektionen mit dem Genotyp 2 des Virus.

Pathogenese:

• Immunkomplex-Ablagerungen: Eine zentrale Rolle bei PAN spielt die Ablagerung von Immunkomplexen in den Gefäßwänden, was zu Entzündungen und Schädigung der Arterien führt.
• Entzündung der Arterien: Diese Entzündungen verursachen eine Schwächung und Zerstörung der Gefäßwände, was zu einer Verdickung und Bildung von Knötchen (Nodosa) in den betroffenen Gefäßen führt. Dies behindert den Blutfluss und kann zur Bildung von Aneurysmen (Arterienerweiterung), Thrombosen oder Gefäßrupturen führen.
• Systemische Auswirkungen: Betroffen sind insbesondere die Nieren, das Herz, die Haut, der Gastrointestinaltrakt (Magen-Darm-Trakt) und das zentrale Nervensystem.

Die Entstehung von PAN ist eng mit immunologischen Mechanismen verbunden, und die genaue Pathogenese ist Gegenstand aktueller Forschungen.

Purpura Schönlein-Henoch 

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Die Purpura Schönlein-Henoch wird als immunpathologische Reaktion auf genetischer Basis betrachtet, die durch verschiedene Trigger wie Infektionen oder Medikamente ausgelöst wird. In vielen Fällen geht der Erkrankung ein Infekt der oberen Atemwege voraus, wobei in etwa der Hälfte der Fälle eine Influenza A (Grippe/Virusinfektion) beteiligt ist.

Die zugrunde liegende allergische Reaktion gehört zum Typ-III-Allergie-Schema (Immunkomplex-Typ, Arthus-Typ). Bei dieser Form der Immunreaktion werden nach Kontakt mit dem Allergen Immunkomplexe (bestehend aus Allergen und Antikörper) gebildet. Diese IgA-haltigen Immunkomplexe lagern sich subendothelial (unterhalb des Endothels, der inneren Gefäßwandschicht) in den kleinen Gefäßen ab und aktivieren das Komplementsystem. Dies führt zur Phagozytose (Aufnahme von Fremdstoffen durch Fresszellen) der Immunkomplexe durch Leukozyten (weiße Blutkörperchen).

Pathophysiologisch beruht die Erkrankung auf einer leukozytoklastischen Vaskulitis (Gefäßentzündung mit Zerstörung von Leukozyten) oder einer proliferativen Glomerulonephritis (Nierenentzündung), wobei es zu IgA-Ablagerungen in den betroffenen Geweben kommt.