Wechseljahre des Mannes (Andropause) – Medikamentöse Therapie

Therapieziel

Ausgleich des partiellen Androgendefizites des alternden Mannes.

Dabei ist zu beachten ist, dass der männliche Hypogonadismus (symptomatische Hypogonadismus/Keimdrüsenunterfunktion) wie folgt definiert ist [EAU-Leitlinie]

• Gesamt-Testosteron-Serumspiegel < 12 nmol/l (350 ng/dl) [European Association of Urology (EAU)]/10,4 nmol/l (< 300 ng/dl) [American Urological Association (AUA)] plus
  
• durch Androgenmangel eingeschränkte Organfunktionen und Lebensqualität

Bei Gesamt-Testosteron-Serumspiegel < 8 nmol/l  (231 ng/dl) ist eine Therapienotwendigkeit gegeben und wahrscheinlich; bei Gesamt-Testosteron-Serumspiegel zwischen diesen Werten (< 12 nmol/l und < 8 nmol/l) ist eine Indikation für eine probatorische Therapie über 6-12 Monate mit Reevaluierung gegeben.

Therapieempfehlungen

• Bei einem symptomatischen Hypogonadismus bestehen guten Chancen, durch eine Testosteron-Substitution (Testosteron-Hormonersatztherapie; Testosteron-Ersatztherapie/Testosteronersatztherapie; Testosteron-Substitutionstherapie; testosterone replacement therapy, TRT) eine Verbesserung der Beschwerden zu erreichen.
• Bei der intramuskulären Injektion hält die Wirkung etwa 2-4 Wochen an, bei einem Langzeit-Depot sind auch 3 Monate Wirkdauer möglich. Danach ist eine erneute Injektion erforderlich. Nachteile sind potentielle Nebenwirkungen (s. u.) wie beispielsweise Hypertonie (Bluthochdruck), Polyglobulie (Erythrozytose: Vermehrung der roten Blutkörperchen) oder auch Dyslipidämie (Fettstoffwechselstörung).
• Die Substitution sollte zunächst auf 3-6 Monate begrenzt und die Fortführung davon abhängig gemacht werden, ob sich eine Verbesserung der subjektiven Beschwerden und der objektiven Befunde einstellt.
• Nach drei, sechs und zwölf Monaten und danach jährlich sollte das „Ansprechen auf die Behandlung“ beurteilt werden.
• Führt die Substitutionstherapie innerhalb von spätestens 3 bis 6 Monaten zu keinen spürbaren Verbesserungen, sollte sie beendet werden.

Weitere Hinweise

• Keine Testosteron-Substitutionstherapie vor Ausschluss eines Prostatakarzinoms (Prostatakrebs)!
  Leitlinie Prostatakarzinom [S3-Leitlinie]: "Bei hypogonadalen Patienten ohne klinisch erkennbares Prostatakarzinom kann Testosteron substituiert werden. Bisher wurde ein erhöhtes Risiko für ein Prostatakarzinom nicht nachgewiesen".
• Bei bereits operierten Prostatakarzinompatienten, bis ein Jahr nach dem Eingriff abwarten und erst dann substituieren, wenn der Patient in dieser Zeit PSA-rezidivfrei war. Eine Substitution solle auf Patienten mit einem „niedrigen Risiko für ein Prostatakarzinomrezidiv (Gleason-Score präoperativ < 8, pT1-2, PSA < 10 ng/ml) beschränkt sein“ (EAU-Leitlinie)
• Kontraindikationen einer Testosteronsubstitution siehe nachfolgend.

Kontraindikationen (Gegenanzeigen)

Eine absolute Kontraindikation für die Verabreichung von Testosteron ist das bekannte und unbehandelte oder fortgeschrittene Prostatakarzinom.
Testosteron führt zur Promotion (schnellen Wachstum) des Prostatakarzinoms.

Eine Hormonersatztherapie (HET; engl. hormone replacement therapy / HRT) mit Testosteron scheint allerdings nicht zu einer gesteigerten Neuentwicklung (Initiierung) eines Prostatakarzinoms zu führen: Eine Studie mit fast einer Viertelmillion Männer im Alter von durchschnittlich 69 Jahren zwischen 2009 und 2012 aus dem National Prostate Cancer Register und dem Prescribed Drug Register in Schweden konnte nachweisen, dass unter einer Testosteron-Ersatz-Therapie (TRT, testosterone replacement therapy) kein signifikanter Zusammenhang zwischen TRT und dem Risiko für Prostatakarzinom bestand (OR 1.03, 95 % CI 0.90-1.17); dagegen wurde eine um 35 % erhöhtes Risiko (OR 1.35, 95 % CI 1.16-1.56) für Prostatakarzinome (low risk) bei der Vergleichsgruppe kurz nach Beginn der Testosteron-Ersatz-Therapie festgestellt (möglicherweise wg. häufigeren Arzttermine); bei den Männern, die eine Testosteron-Substitution bereits mindestens ein Jahr durchgeführt hatten, ging das Risiko für aggressive Krebsformen sogar um 50 % zurück (OR 0.50, 95 % CI 0.37-0.67) [10].

Weitere Kontraindikationen (EAU-Leitlinie)

• Erkrankungen wie die Polyzythämie (Erkrankung des Knochenmarkes, bei der sich die roten Blutkörperchen unkontrolliert vermehren) und bei einem Hämatokrit (Anteil der roten Blutkörperchen am Volumen des Blutes) > 50 % (wg. Hämoglobin- und Hämatokritwert ↑ unter Testosteronsubstitution)
• Unklarer Prostata-Befund
• PSA-Wert > 4 ng/ml
• Schwere Symptome der unteren Harnwege ("lower urinary tract symptoms" (LUTS)) aufgrund einer benignen Prostatahyperplasie (BPH; gutartige Prostatavergrößerung) mit einem IPSS-Score > 19
• Mammakarzinom (Prostatakrebs)
• Unbehandelte obstruktive Schlafapnoe (Atemaussetzer im Schlaf, die durch die Verlegung der Atemwege entstehen; obwohl keine Assoziation zwischen der obstruktiven Schlafapnoe und der Testosteronsubstitution nachzuweisen sind)
• Akute kardiovaskuläre Zwischenfälle sowie eine hochgradige Herzinsuffizienz (Herzschwäche)
• Dilatative Kardiomyopathie (Erkrankung des Herzens, die mit einer Vergrößerung des Herzmuskels einhergeht)
• Schwere Hypertonie (Bluthochdruck)
• Hypercalcämie (Calciumüberschuss) bei malignen (bösartigen) Tumoren

Zustände, die eine weitere Abklärung bedürfen, sind:

• familiäre Vorgeschichte für venöse Thromboembolien (VTE; Blutgerinnsel, das ein Blutgefäß verstopfen kann)
• erhöhte Hämatokritwerte (Anteil der roten Blutkörperchen am Volumen des Blutes; ≥ 56 %)

Wirkstoffe (Hauptindikation)

Wirkungsweise einer Testosteron-Hormonersatztherapie

Die Wirkungen einer Testosteron-Hormonersatztherapie betreffen nahezu alle Organe beziehungsweise Organsysteme:

• Aufrechterhaltung einer optimalen körperlichen, sexuellen, emotionalen und kognitiven Gesundheit
• Steigerung der Libido
• Spermatogenese (Samenzellbildung) und Bildung des Seminalplasma (Samenzellflüssigkeit aus den Geschlechtsdrüsen)
• Anti-Atherogene Effekte (Senkung von Lipoprotein (a), Steigerung der Fibrinolyse)
• Zunahme der fettfreien Muskelmasse
• Steigerung der Muskelkraft
• Prävention von Osteoporose (Knochenschwund) und altersbedingter Gebrechlichkeit 
  • Testosteronbehandlung mit injizierbarem Testosteronundecanoat 1.000 mg über 2 Jahre erhöht die volumetrische Knochendichte [14]
  • Hormonsubstitution bei Männern mit einem niedrigen Testosteronwert („Low T“) schützt nicht vor osteoporotischen Frakturen/Knochenbrüchen; es kam sogar zu einem signifikanten Anstieg der Frakturen [16].
• Rückgang der Arthralgie
• Einfluss auf eine Anämie (Blutarmut) [18]
  • innerhalb von 48 Monaten stieg der Hämoglobinspiegel bei den Teilnehmenden unter HRT signifikant um mehr als 1 g/dL an.
  • Anämien bei Baseline klangen unter HRT häufiger ab oder traten seltener initial auf
• Katecholamin-induzierte Lipolyse, insbesondere Abnahme der viszeralen Adipositas (Mobilisierung von Triglyceriden)
• Abfall des Leptin-Serumspiegels
• Verbesserte Insulinsensitivität
• Herzleistung, Dilatation von Koronargefäßen (Herzkranzgefäße)
• Steigerung der Erythropoese (Bildung von reifen Erythrozyten aus hämatopoetischen Stammzellen des blutbildenden Knochenmarks) und der Immunfunktion
• Stimmungsverbesserung – vor allem bei älteren depressiven Männern [12]
• Gewisser Schutz vor Autoimmunerkrankungen – zum Beispiel rheumatoide Arthritis
• Stimulation des STH (Wachstumshormon)

Dosierungshinweise

• Hinweise zur transdermalen Applikation (Verabreichung von Arzneistoffen in Pflasterform): Patient sollte nach der Applikation ca. 5 Minuten warten, bevor er sich ankleidet; zur Entfernung von Gelresten müssen Hände mit Wasser und Seife gereinigt werden; direkter Körperkontakt mit anderen Personen (vor allem Frauen und Kinder) sollte innerhalb der ersten 6 Stunden nach Auftragen des testosteronhaltigen Gels vermieden werden.
• Die Substitution sollte zunächst auf 3-6 Monate begrenzt und die Fortführung davon abhängig gemacht werden, ob sich eine Verbesserung der subjektiven Beschwerden und der objektiven Befunde einstellt.
• Nach drei, sechs und zwölf Monaten und danach jährlich sollte das „Ansprechen auf die Behandlung“ beurteilt werden.

Nebenwirkungen

• Nebenwirkungen: Irritationen der Haut

Potentielle Nebenwirkungen einer Testosteron-Hormonersatztherapie

• Hämoglobin- und Hämatokritwert ↑
• Polyglobulie (Bluteindickung durch Zunahme der roten Blutkörperchen) – durch unphysiologische Testosteronspiegel (seltene Ursache)
• Thrombozytose (Vermehrung der Thrombozyten über das normale Maß)
• Ödeme (Wassereinlagerungen), Flüssigkeitsretention – aufgrund einer verminderten Natriumausscheidung durch die Nieren, arterieller Hypertonie (Bluthochdruck), Herzinsuffizienz (Herzschwäche)
• Dyslipidämie – HDL-Cholesterin-Senkung bei meist geringem LDL-Cholesterin-Anstieg
• Akne (z. B. Acne vulgaris) – selten, zu Therapiebeginn)
• Verschlechterung einer Schlafapnoe (selten)
• Gynäkomastie (Vergrößerung der Brustdrüse beim Mann; selten)
• Priapismus (Erektion, die ohne sexuelle Stimulation > 4 h andauert; 95 % der Fälle ischämischer oder Low-flow-Priapismus, der sehr schmerzhaft ist) (sehr selten)
  Beachte: Ein Priapismus vom Low-flow-Typ ist ein absoluter Notfall!
• Hepatotoxizität (leberschädigend; nur bei 17-Alpha-alkylierten Androgenderivaten)
• Kardiovaskuläre Risiken werden kontrovers beurteilt:
  
  • Erhöhtes Risiko für: Myokardinfarkt (Herzinfarkt), Apoplex (Schlaganfall) [1, 2, 3]
  • Ein Risikobewertungsverfahren der EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur) hat keine Anhaltspunkte dafür ergeben, dass testosteronhaltige Arzneimittel bei zulassungsgemäßer Anwendung das kardiovaskuläre Risiko erhöhen [6]
  • Kein erhöhtes Risiko für: Myokardinfarkt oder akutes Koronarsyndrom, Apoplex, Herzinsuffizienz (Herzschwäche) oder kardiovaskulären Tod [7]
  • Geringere kardiovaskuläre Ereignisrate und Gesamtsterblichkeit geringer; bisher größte Kohorte (83.010 männliche Versicherte mit dokumentiertem Hypogonadismus/Keimdrüsenunterfunktion). Die Teilnehmer hatten in der Anamnese keinen Myokardinfarkt oder Apoplex. Ergebnis: Rate an Myokardinfarkten war um ein Viertel (HR 0,76; 95 % CI 0,63–0,93) und Rate an Apoplexen um ein Drittel niedriger [8].
  • Bei älteren Männern (308) mit niedrigen oder niedrig-normalen Testosteron-Spiegel führte eine dreijährige Testosterontherapie versus einer Placebotherapie weder zu einer signifikanten Veränderung der Intima-Media-Dicke (Intima-Media-Dicke-Messung: Ultraschalluntersuchung zur Erfassung arteriosklerotischer Gefäßveränderungen) oder in Koronarverkalkung, noch zu einer verbesserten sexuellen Funktion oder Lebensqualität [9].
  • In genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) wurde entdeckt, dass Männer mit bestimmten Genvarianten im JMJD1C-Gen erhöhte Testosteronspiegel haben. Auf Grundlage einer Mendelschen Randomisierungsanalyse wurde untersucht, ob die gleichen Gene, die die Testosteronkonzentrationen erhöhen, auch das Risiko auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeinflussen. Hier dazu die Ergebnisse:
    • jeder Anstieg des Testosteronspiegels um 1 nmol/l war verbunden [13].
      • mit einem nur gering erhöhten Risiko für einen Myokardinfarkt (Odds-Ratio 1,17; 0,78-1,75)
      • mit einem doppelten Risiko auf ein thromboembolisches Ereignis (Odds-Ratio 2,09; 95-%-Konfidenzintervall 1,27 bis 3,46)
      • mit einem fast 8-fach erhöhten Risiko auf ein Herzversagen (Odds-Ratio 7,81; 2,56-23,8) 
    Ob eine Testosterontherapie das Risiko von Herz-Kreislauf-Ereignissen erhöht, bedarf einer gesonderten Studie.
  • Im ersten halben Jahr war das Risiko bei testosterontherapierten Männern mit Hypogonadismus für eine venösen Thromboembolie erhöht; Inzidenz von Thromboembolien (tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien, nicht näher spezifizierte venöse Thromboembolien) 15,8/10.000 Personenjahre (im Vergleich zur Kontrollgruppe: im Mittel um 25 % erhöht (95 %-Konfidenzintervall -6 % bis +66 %); in den ersten sechs Monaten: Inzidenz thromboembolischer Ereignisse bei testosterontherapierten Männern: 52 % (-6 % bis +146 %) [11].
  • TRAVERSE-Studie (Follow-up Dauer im Mittel 33 Monate): Zufallszuteilung einer transdermalen Behandlung mit Testosteron- oder Placebo-Gel führte zu keinem Unterschied beim primären Sicherheitsendpunkt (= Kombination der Ereignisse kardiovaskulär verursachter Tod und nicht tödlicher Herzinfarkt oder Schlaganfall). Allerdings zeigte sich eine relative Zunahme von Herzrhythmusstörungen (5,2 % vs. 3,3 %; p = 0,001), ebenso Vorhofflimmern (3,5 % vs. 2,4 %; p=0,02) sowie akuten Nierenschädigungen (2,3 % vs. 1,5 %; p=0,04). Bezüglich der Häufigkeit von Prostatakarzinomen gab es keine Unterschiede (0,5 % vs. 0,4 %; p=0,87) [15].

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen

Unter der Testosteron-Substitutionstherapie sollten regelmäßige Kontrolluntersuchungen inklusive PSA-Test, Hämatokrit, rektale Palpation der Prostata und rektale Prostatasonographie erfolgen:

• im ersten Jahr halbjährlich
• ab dem zweiten Jahr einmal jährlich

Phase-IV-Studie TRAVERSE: Eine transdermale Testosterontherapie bei hypogonadalen Männern geht nicht mit einem erhöhten Prostatakarzinomrisiko einher [17].
Beachte: Unabhängig davon sind die oben genannten regelmäßigen PSA-Kontrollen mit und ohne Testosterontherapie erforderlich!

Andropause und Diabetes mellitus Typ 2

Die Testosteron-Substitution, von Männern mit erniedrigten Testosteron-Serumspiegeln und Diabetes mellitus Typ 2, führt zur Abnahme von:

• Nüchtern-Insulin-Serumspiegel
• Glucose-Serumspiegel
• HbA1c

Eine Testosterontherapie führt auch zu Gewichtsverlust und verbesserten kardiovaskulären Risikofaktoren bei hypogonadalen adipösen Männern mit und ohne Diabetes mellitus Typ 2 [5].

Östrogen-Therapie beim alternden Mann

In einer Studie (Giri et al., Atherosclerosis. 1998; 137:359-366) an älteren gesunden Männern wurden unter einer Östrogentherapie mit 0,5-2 mg oralem mikronisiertem 17-Beta-Östradiol Folgendes festgestellt:

• Abnahme von LDL-Cholesterin
• Zunahme von HDL-Cholesterin
• Abnahme von Homocystein und Fibrinogen

Dieses geschah, ohne Anstieg von Thrombosemarkern wie beispielsweise Thrombin-Antithrombin-III-Komplex, Protein C und von-Willebrand-Faktor.

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie – Coronary Drug Project, 1970 [4] – konnte allerdings nicht die protektive Wirkung von Östrogenen bei Männern nach Myokardinfarkt (Herzinfarkt) nachgewiesen werden. Im Gegenteil, die Studie zeigte eine 3-fache Zunahme der thromboembolischen Ereignisse und die Zahl der nicht letalen Myokardinfarkte war etwa doppelt so hoch.

Fazit!
Die Therapie des alternden Mannes mit Östrogenen ist derzeit nicht zu empfehlen!

Supplemente (Nahrungsergänzungsmittel; Vitalstoffe)

Geeignete Nahrungsergänzungsmittel für Anti-Aging, Schutz vor oxidativem Stress, Energiestoffwechsel und Zellregeneration sollten die folgenden Vitalstoffe enthalten:

• Vitamine (C, E, B2)
• Spurenelemente (Chrom, Kupfer, Mangan, Selen, Zink)
• Sekundäre Pflanzenstoffe (Anthocyanidine aus Heidelbeer-Extrakt, Curcumin, Grüntee-Extrakt (Epigallocatechingallat), Quercetin, Resveratrol)
• Weitere Vitalstoffe (Spermidin)

Bei Vorliegen einer Insomnie (Schlafstörung) infolge der Wechseljahre des Mannes (Andropause) s. u. Insomnie/Medikamentöse Therapie/Supplemente.

Beachte: Die aufgeführten Vitalstoffe sind kein Ersatz für eine medikamentöse Therapie. Nahrungsergänzungsmittel sind dazu bestimmt, die allgemeine Ernährung in der jeweiligen Lebenssituation zu ergänzen.

Für Fragen zum Thema Nahrungsergänzungsmittel stehen wir Ihnen gerne kostenfrei zur Verfügung.

Nehmen Sie bei Fragen dazu bitte per E-Mail – info@docmedicus.de – Kontakt mit uns auf, und teilen Sie uns dabei Ihre Telefonnummer mit und wann wir Sie am besten erreichen können.

Literatur

1. Ho PM et al.: Testosterone Therapy Following Coronary Angiography Associated With Increased Risk Of Adverse Outcomes. JAMA 2013. doi: 10.l001/jama.2013.280386
2. Finkle WD et al.: Increased Risk of Non-Fatal Myocardial Infarction Following Testosterone Therapy. Prescription in Men. Published: January 29, 2014. doi: 10.1371/journal.pone.0085805
3. Basaria S et al.: Adverse Events Associated with Testosterone Administration. N Engl J Med 2010; 363:109-122July 8, 2010. doi: 10.1056/NEJMoa1000485
4. The Coronary Drug Project: Initial Findings Leading to Modifications of Its Research Protocol JAMA. 1970;214(7):1303-1313. doi:10.1001/jama.1970.03180070069012.
5. Haider A, Saad F, Doros G, Gooren L: Hypogonadal obese men with and without diabetes mellitus type 2 lose weight and show improvement in cardiovascular risk factors when treated with testosterone: An observational study.Obes Res Clin Pract. 2014 Jul-Aug;8(4):e339-49. doi: 10.1016/j.orcp.2013.10.005. Epub 2013 Nov 5. 
6. European Medicines Agency: PRAC review does not confirm increase in heart problems with testosterone medicines. Pressemitteilung der EMA vom 10.10.2014
7. Corona G et al.: Cardiovascular risk associated with testosterone-boosting medications: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 2014; 13: 1327-51
8. Sharma R et al.: Normalization of testosterone level is associated with reduced incidence of myocardial infarction and mortality in men. Eur Heart J. 2015 Aug 6. doi: 10.1093/eurheartj/ehv346
9. Basaria SB et al.: Effects of Testosterone Administration for 3 Years on Subclinical Atherosclerosis Progression in Older Men With Low or Low-Normal Testosterone Levels. A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314(6):570-581. doi:10.1001/jama.2015.8881
10. March D: Study suggests testosterone therapy does not raise risk of aggressive prostate cancer. Armenian Medical Network, May 07, 2016
11. Martinez C et al.: Testosterone treatment and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. BMJ. 2016 Nov 30;355:i5968. doi: 10.1136/bmj.i5968.
12. Walther A et al.: Association of Testosterone Treatment With Alleviation of Depressive Symptoms in Men. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. Published online November 14, 2018. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.2734
13. Luo S et al.: Association of genetically predicted testosterone with thromboembolism, heart failure, and myocardial infarction: mendelian randomisation study in UK Biobank. BMJ 2019; 364 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.l476 (Published 06 March 2019)
14. Ng Tang Fui M et al.: Effect of Testosterone Treatment on Bone Microarchitecture and Bone Mineral Density in Men: A 2-Year RCT. J Clin Endocrinol Metab 2021;106(8): e3143-58.
15. Lincoff AM et al.: Cardiovascular Safety of Testosterone-Replacement Therapy. N Engl J Med 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2215025
16. Snyder PJ et al.: Testosterone Treatment and Fractures in Men with Hypogonadism N Engl J Med 2024; 390:203-211 doi: 10.1056/NEJMoa2308836
17. Bhasin S et al.: Prostate Safety Events During Testosterone Replacement Therapy in Men With Hypogonadism A Randomized Clinical Trial JAMA Netw Open. 2023;6(12):e2348692. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.48692
18. Pencina KM et al.: Efficacy of Testosterone Replacement Therapy in Correcting Anemia in Men With Hypogonadism: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6(10):e2340030.

Leitlinien

1. Dohle GR et al.: EAU Guidelines on Male Hypogonadism 2018. Online unter: http://uroweb.org/guideline/male-hypogonadism/ 
2. S3-Leitlinie: Prostatakarzinom. (AWMF-Registernummer: 043 - 022OL), Mai 2021 Kurzfassung Langfassung