Down-Syndrom (Trisomie 21) – Ursachen

Pathogenese (Krankheitsentstehung)

Das Down-Syndrom, auch als Trisomie 21 bekannt, ist eine genetische Störung, die auf einer numerischen Chromosomenanomalie beruht, bei der das Chromosom 21 in den Zellen dreifach statt wie üblich zweifach vorliegt. Die genetischen Mechanismen, die zur Entstehung dieser Erkrankung führen, lassen sich in mehrere Formen unterteilen:

Freie Trisomie 21

In über 95 % der Fälle wird das Down-Syndrom durch eine freie Trisomie 21 verursacht. Dabei liegt das Chromosom 21 in jeder Körperzelle dreifach vor. Dies ist auf eine Fehlverteilung der Chromosomen während der Meiose (Reifeteilung der Keimzellen) zurückzuführen, genauer gesagt auf eine Nondisjunction (Fehltrennung) der homologen Chromosomen. Diese Fehltrennung führt dazu, dass eine Eizelle oder Samenzelle mit einem zusätzlichen Chromosom 21 ausgestattet ist. Nach der Befruchtung entsteht eine Zygote mit drei Chromosomen 21.

Translokations-Trisomie 21

Etwa 3-4 % der Fälle werden durch eine Translokations-Trisomie 21 verursacht. Hierbei ist das Chromosom 21 ebenfalls dreifach vorhanden, aber das zusätzliche Chromosom hat sich an ein anderes Chromosom (häufig Chromosom 14 oder 15) angelagert. Diese Form entsteht durch eine Translokation, bei der ein Teil des Chromosoms 21 während der Zellteilung auf ein anderes Chromosom übertragen wird. Oft wird die Translokation von einem Elternteil mit einer balancierten Translokation vererbt.

Mosaik-Trisomie 21

Bei etwa 1 % der Fälle handelt es sich um eine Mosaik-Trisomie 21, bei der nicht alle Zellen das zusätzliche Chromosom 21 enthalten. Einige Zellen haben einen normalen Chromosomensatz, während andere die Trisomie 21 aufweisen. Diese Form entsteht durch eine Fehlteilung nach der Befruchtung, die nur bestimmte Zelllinien betrifft. Die Symptome sind in der Regel weniger ausgeprägt als bei der freien Trisomie 21, da nicht alle Körperzellen betroffen sind.

Partielle Trisomie 21

Eine sehr seltene Variante ist die partielle Trisomie 21, die in weniger als 0,1 % der Fälle auftritt und nur in ungefähr 200 dokumentierten Fällen beobachtet wurde. Bei dieser Form liegt das Chromosom 21 nur in bestimmten Bereichen dreifach vor, während andere Abschnitte nur zweifach vorhanden sind. Zu den Besonderheiten dieser Variante gehört, dass ein Chromosomensatz des Chromosoms 21 länger ausgeprägt ist und bestimmte Genomabschnitte doppelt vorliegen. Diese unvollständige Trisomie kann ebenfalls zu einem sehr variablen klinischen Erscheinungsbild führen [1].

Zusammenfassung 

Die Pathogenese des Down-Syndroms beruht auf einer genetischen Überexpression bestimmter Gene auf dem Chromosom 21. Diese führt zu den typischen phänotypischen Merkmalen, die geistige Behinderung, charakteristische Gesichtszüge, muskuläre Hypotonie (verminderter Muskeltonus) und häufig angeborene Herzfehler umfassen. Insbesondere die übermäßige Produktion bestimmter Proteine und Enzyme beeinflusst die Entwicklung des Organismus und führt zu den vielfältigen Symptomen, die mit dem Down-Syndrom assoziiert sind.

Ätiologie (Ursachen)

Biographische Ursachen

• Genetische Belastung
  • Genetisches Risiko:
    • Meiotische Non-disjunction (Fehlsegregation in der Meiose) als Auslöser der freien Trisomie 21
    • Translokation (Chromosomenverlagerung) als Auslöser der Translokations-Trisomie 21
    • Mitotische Non-Disjunction (Fehlsegregation in der Mitose) als Auslöser der Mosaik-Trisomie 21

Literatur

1. Pelleri MC et al.: Systematic reanalysis of partial trisomy 21 cases with or without Down syndrome suggests a small region on 21q22.13 as critical to the phenotype. Hum Mol Genet. 2016 Jun 15; 25 (12): 2525-2538